腹膜治疗液制造技术

包含一种或多种生物相容性增强剂(BCA)的腹膜治疗液，所述生物相容性增强剂选自：多酚化合物、通过在人或动物体内代谢获得的多酚化合物的代谢物、多酚化合物的盐或糖苷。

Peritoneal Therapeutic Fluid

【技术实现步骤摘要】
腹膜治疗液本申请是2016年7月19日提交的专利技术名称为“腹膜治疗液”的第201680042681.5号中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及显示增加的生物相容性的腹膜治疗液。
技术介绍
不同的腹膜治疗包括腹膜营养、腹膜透析、肝功能衰竭或药物滥用的腹膜解毒、原发性和继发性腹膜癌的治疗、腹膜感染和腹膜炎的治疗、手术之前或手术之后腹膜治疗、或者全身治疗的简单腹膜给药。它们通过将腹膜治疗液施加到腹膜来进行。这样的液体包含药物活性成分(API)和化合物以建立生理渗透压。在腹膜治疗液体中实现生理渗透压的常用化合物与在透析情况下用作渗透剂的化合物相同，其浓度为0.5-20％，如盐、单糖或寡糖例如葡萄糖和葡萄糖低聚物或其它糖类、氨基酸单或多聚体、PEG或蛋白质、其衍生物和/或组合物。腹膜透析(PD)是应用于患者的最常见的腹膜治疗。这是透析的形式，表示体外血液透析(HD)的替代方法。它具有独立于重型仪器的优点，可以在家里完成。这个过程使用病人在腹部的高度毛细化的(capilarized)腹膜作为膜，液体和溶解的物质(电解质、尿素、葡萄糖和其它小分子)通过其从血液中交换。为此，将腹膜透析液通过腹部的永久性管引入，并且每天晚上在患者睡眠(自动腹膜透析)或白天的定期交换(持续性非卧床腹膜透析)中排出。腹膜透析的特征在于，建立渗透压的化合物同时代表药物活性成分，因为腹膜透析的目的是将液体和废物从血液中排出到腹膜透析液中。目前可用的腹膜透析液(PDF)由于高葡萄糖浓度、透析液中葡萄糖的摄取、葡萄糖降解产物(GDP)的存在、低pH和超生理浓度的乳酸盐缓冲液引起细胞毒性。细菌“副产物”(Mangrametal.1998)和感染性并发症导致炎性反应(terWeeetal.2007)。所有这些副作用导致腹膜纤维化，长期来看降低其透析效率。但即使缺乏感染或炎性反应，也可观察到PD患者腹膜中的显著的纤维化活性(Reimoldetal.2013)。体外研究显示透析液对腹膜间皮细胞的细胞毒性(Haetal.2000)，这可能归于高渗透压、低pH和GDP。在含葡萄糖溶液的加热灭菌过程中形成GDP。当加热任何种类的含糖溶液时，形成类似的降解产物。尽管不能完全避免，但是在酸性pH下在加热灭菌过程中GDP形成大大降低。因此，第一代PD溶液在ph5-6时平衡，这是由于生成的GDP减少，并且这样的pH可以在患者的腹膜中快速平衡。最低的GDP形成发生在pH3-3.5。因此，第二代PD溶液作为两个隔室应用提供，一个隔室含有pH3-3.5的葡萄糖溶液，第二个隔室含有盐和缓冲液，通过混合两个隔室，在施用至腹膜透析之前立即建立pH中性溶液。GDP或类似的降解产物可能形成最终糖基化终产物(AGE)，这是碳水化蛋白质。AGE被认为是衰老、血管并发症、糖尿病和炎症的因素。解决高PDF的葡萄糖浓度的一种方法是使用麦芽糖糊精作为葡萄糖的替代渗透剂。艾考糊精是这样一种源自淀粉的麦芽糖糊精；它是在PDF中用作胶体溶液的葡萄糖聚合物的混合物。包含艾考糊精的等渗性PDF以商品名“Extraneal”(Baxter，USA)销售。它在酸性pH下供应，并且在换成艾考糊精PDF后6个月后，在PD患者的过夜流出物中检测到PDF水平的显著升高(Moriishietal.2008)。如现有技术所示，仍然需要显著减少透析治疗的副作用。通常细胞毒性的降低可能会减少长期纤维化，保持腹膜对透析的有效性，从而长期延长平均腹膜透析治疗时间窗。
技术实现思路
本专利技术提供根据权利要求和以下描述中所定义的腹膜治疗液和容器或试剂盒。本专利技术公开了一种腹膜治疗液，其包含一种或多种生物相容性增强剂(BCA)。BCA的特征在于减少人腹膜间皮细胞毒性或腹膜细胞毒性。本专利技术的腹膜治疗液可以用于前述目的和本说明书中提到的其它目的。优选的BCA是多酚化合物或多酚化合物的衍生物。特别合适的多酚化合物是白藜芦醇和云杉新苷(虎杖苷)。特别地，这些化合物显示细胞活性增强效应，使人腹膜间皮细胞(HPMC)免于PDF诱导的细胞毒性。本专利技术提供包含一种或多种BCA的腹膜治疗液，所述一种或多种BCA选自：多酚化合物、通过在人或动物体内代谢获得的多酚化合物的代谢物、多酚化合物的盐，优选药学上可接受的盐、或多酚化合物的糖苷或这些化合物的衍生物。根据本专利技术的另外的BCA是聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇的衍生物，例如mPEG。一些衍生物在白藜芦醇的实施例中详细说明。多酚化合物的盐通过多酚化合物在一个或多个酚羟基处的去质子化获得。上述BCA也称为“细胞毒性(cytotoxicity)降低化合物”、“细胞毒性降低剂”或“细胞的毒性(cell-toxicity)降低化合物”，或简称为“(第一)化合物”。所以，在本专利技术的权利要求中，BCA也可以称为“化合物”。以上术语“细胞毒性降低”和“细胞的毒性降低”与术语BCA结合更详细地解释。“细胞毒性降低”优选地指相比于不包含本专利技术的细胞毒性降低化合物的腹膜治疗液，并且优选地具有与本专利技术的PTF相同的其它成分的组成，本专利技术的腹膜治疗液体显示出更低的细胞毒性。特别地，与不包含本专利技术的细胞毒性降低化合物的腹膜治疗液相比，本专利技术的腹膜治疗液显示出更高的细胞活性，优选人腹膜间皮细胞的活性。优选的糖苷是葡萄糖苷。在葡萄糖苷中，葡萄糖基团优选通过羟基与多酚化合物结合。腹膜治疗液中的BCA，特别是多酚化合物可以选自茋类化合物、酚酸和类黄酮。茋类化合物是对应于结构C6-C2-C6的天然存在的物质，优选多酚或多酚衍生物，属于苯丙素类家族。研究得较好的茋类化合物是白藜芦醇(反式-3,5,4'-三羟基茋)、银松素、白皮杉醇(piceatannol)、蝶茋和糖苷、云杉新苷(白藜芦醇-3-O-β-单-D-葡萄糖苷，也称为反式-3,5,4'-三羟基茋-3-O-β-D-吡喃葡糖苷)。在一个具体的实施方案中，BCA，优选多酚化合物，选自白藜芦醇、白藜芦醇衍生物、二氢白藜芦醇及其糖苷，例如astringin、云杉新苷(虎杖苷)、白皮杉醇、蝶茋、云杉新苷葡萄糖苷。这些化合物是茋类化合物的具体的，但非限定性实例。在云杉新苷葡萄糖苷中，至少一个另外的葡萄糖基团通过另外的羟基即云杉新苷的5-羟基和/或4'-羟基连接到白藜芦醇。在另一个具体的实施方案中，BCA，优选多酚化合物，是咖啡酸，其是酚酸的具体但非限制性实例。在另一个具体的实施方案中，BCA，优选多酚化合物选自木犀草素或花翠素，它们是类黄酮的具体但非限制性实例。白藜芦醇衍生物例如描述于JohnMPezzutoetal.,Resveratrolderivatives:apatentreview(2009--2012),ExpertOpin.Ther.Patents(2013)23(12).白藜芦醇衍生物可以选自下列化合物：其中在化合物2和化合物3中，R1＝R2＝R4＝OH，R3＝R5＝R6＝H；或R1＝R2＝R4＝OCH3，R3＝R5＝R6＝H；或R1＝R2＝R4＝OCH3，R3＝R5＝H；R6＝OH；或R1＝R2＝R3＝R5＝OCH3，R4＝R6＝H；或R1＝R2＝R3＝R5＝OCH3，R4＝H，R6＝OH；或R1＝R2＝R3＝R4＝OCH3，R5＝R6＝H；或R1＝R2＝R3＝R4＝OCH3，R5＝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.腹膜治疗液，其用作腹膜透析液，或用作对人腹膜间皮细胞具有降低的细胞毒性的腹膜治疗液，所述腹膜治疗液包含一种或多种生物相容性增强剂(BCA)，所述生物相容性增强剂选自：多酚化合物、通过在人或动物体内代谢获得的多酚化合物的代谢物、多酚化合物的盐、多酚化合物的糖苷、多酚化合物的衍生物、聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇的衍生物。

【技术特征摘要】
2015.07.20 EP 15177544.21.腹膜治疗液，其用作腹膜透析液，或用作对人腹膜间皮细胞具有降低的细胞毒性的腹膜治疗液，所述腹膜治疗液包含一种或多种生物相容性增强剂(BCA)，所述生物相容性增强剂选自：多酚化合物、通过在人或动物体内代谢获得的多酚化合物的代谢物、多酚化合物的盐、多酚化合物的糖苷、多酚化合物的衍生物、聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇的衍生物。2.根据权利要求1所述的腹膜治疗液，其中所述生物相容性增强剂选自茋类化合物、茋类化合物的衍生物、酚酸类和类黄酮。3.根据权利要求1或2所述的腹膜治疗液，其中所述生物相容性增强剂为白藜芦醇、白藜芦醇衍生物、二氢白藜芦醇、云杉新苷、白皮杉醇、蝶茋、云杉新苷葡萄糖苷、咖啡酸、木犀草素或花翠素。4.根据前述权利要求中一项或多项所述的腹膜治疗液，其中所述白藜芦醇衍生物选自以下化合物1-12、15、16、17、18：其中在化合物2和化合物3中，R1＝R2＝R4＝OH，R3＝R5＝R6＝H；或R1＝R2＝R4＝OCH3，R3＝R5＝R6＝H；或R1＝R2＝R4＝OCH3，R3＝R5＝H；R6＝OH；或R1＝R2＝R3＝R5＝OCH3，R4＝R6＝H；或R1＝R2＝R3＝R5＝OCH3，R4＝H，R6＝OH；或R1＝R2＝R3＝R4＝OCH3，R5＝R6＝H；或R1＝R2＝R3＝R4＝OCH3，R5＝H，R6＝OH；其中在化合物4中，R是以下基团之一：其中在化合物5中R1是氢或下式的基团R2是氢或与其结合的氧一起形成酰基(-OCO-R3)，其中R3是C1-C22烷基或C2-C22烯基，其中如果R2是氢，则R1形成上式的基团；其中在化合物6中，R是以下基团之一：其中X-是游离的可溶性阴离子；其中在化合物8中R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝O-葡萄糖；或R1＝OCH3，R2＝H，R3＝O-葡萄糖；或R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝OH；或R1＝OCH3，R2＝H，R3＝OH；或R1＝OH，R2＝OH，R3＝O-葡萄糖；或R1＝OH，R2＝OH，R3＝OH；其中在化合物12中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基和sulfoxy；条件是至少一个R基团是羟基或取代的羟基；并且条件是若化合物12是单体，则化合物12不是白藜芦醇；其中在化合物15中R1、R2和R3各自独立地代表H或(C1-C3)烷基；R4和R5相同或不同并且代表氢、直链或支化的(C1-C5)烷基、异戊二烯基-CH2-CH＝C(CH3)2、香叶基-CH2-CH＝C(CH3)(CH2)2CH＝C(CH3)2或者R4和R1，并且独立地R5和R2，与它们连接的原子一起形成以下基团之一：条件是R4和R5不都是氢，并且当R1＝R2＝R3＝H时，R4和R5分别不是异戊二烯基和氢；其中在化合物18中，X、Y和Z是氢或保护基团，条件是X、Y和Z中的至少一个是保护基团。5.根据权利要求1-3中任一项所述的腹膜治疗液，其中所述生物相容性增强剂是式19的化合物：其中在化合物19中R4选自以下基团之一其中R1、R2、R3、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22和R31各自独立地选自-H、-OH、-O-RAlk、-CHO、-CORAlk、-COOH、-COO-RAlk、-CO-NH-CnH2n-COOH、-CO-NH-CnH2n-COO-、-CN、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CnH2nCN、-CnH2n-Cl、-CnH2n-Br、-CnH2n-I、-CnH2n-NO2、-O-PO32-、-O-PO3H-、-O-PO3H2、-NH2、-NHRAlk、-NRAlk1RAlk2、-N+H3、-N+H2RAlk、-N+HRAlk1RAlk2、-N+RAlk1RAlk2RAlk3、-CN、-B(OH)2、-OCHO、-O-CORAlk、-OCF3、-O-CN、-OCH2CN，其中RAlk、RAlk1、RAlk2和RAlk3是各自独立地选择的烷基残基，优选CH3、C2H5、C3H7或C4H9，其中在CnH2n中，n是整数，并且CnH2n优选是CH2、C2H4、C3H6、C4H8；或者其中R1、R2、R3、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22和R31各自独立地选自以下基团之一：其...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·格伦茨曼，
申请(专利权)人：奥普泰里翁健康股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH