用经修饰的抗-CD154抗体诱导免疫耐受的方法技术

本公开内容涉及通过下述方式来在移植期间诱导耐受的方法：向移植受者施用具有经修饰的(例如，选择性地减小的)效应子功能的抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用经修饰的抗
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CD154抗体诱导免疫耐受的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年1月6日提交的美国临时申请号63/134,413的优先权；该申请的内容通过提及而以其整体合并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，其已经以ASCII格式通过电子方式提交并且通过提及而以其整体合并入本文。创建于2022年1月6日的所述ASCII副本被命名为104545
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0079
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WO1_
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_Sequence_Listing.txt并且大小为753,073字节。
[0005]本公开内容的领域
[0006]本公开内容涉及通过向移植受者施用具有经修饰的(例如，选择性地减小的)效应子功能的抗
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CD154抗体来在移植期间诱导免疫耐受的方法。
[0007]本公开内容的背景
[0008]CD154(也称为CD40配体、CD40L、gp39、TNF相关激活蛋白(TRAP)、5c8抗原、T
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BAM)是主要在激活的CD4+T细胞上表达的蛋白质并且被认为是关于T细胞辅助功能的分子基础(Lederman,S.等人,J.Exp.Med.175:1091
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1101(1992))。CD154是TNF分子超家族的成员并且作为同三聚体功能性地进行表达。但是，CD154单元中的一些具有缩短的肽链，从而CD154三聚体可以被认为是都由CD154基因编码的元件的异三聚体(Karpusas M等人,Structure.3(10):1031
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9(1995)；Hsu YM等人,J Biol Chem.272(2):911
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5(1997))。CD154与抗原呈递细胞(APC)上的CD40相结合，这导致许多效应，依赖于靶细胞类型。CD154的主要结合伙伴是CD40，虽然已描述了其他结合伙伴αMβ2(Mac
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1)、α5β1整联蛋白和αIIbβ3(El Fakhry Y等人,J Biol Chem.287:18055(2012)；Wolf D等人,Circ Res.109:1269(2011)；Michel NA等人,Front Cardiovasc Med.4:40(2017))。CD154作为关于B细胞的共刺激分子起作用并且影响CD4+T滤泡辅助细胞(TFH细胞)的功能。在TFH细胞上，CD154通过接合在B细胞表面上的CD40并由此有助于在体液免疫应答中的细胞
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细胞通讯来促进B细胞成熟和功能。通过CD154的CD40触发刺激了在B细胞中的适应性免疫系统过程，包括免疫球蛋白类别转换重组和体细胞高变(Lederman S等人,Curr Opin Hematol.3(1):77
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86(1996))。CD154的不存在(例如，在X
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连锁高IgM综合征中)导致在生发中心形成、类别转换重组和抗体亲和力成熟方面的缺陷(Webster EA等人,Arthritis Rheum.42(6):1291
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6(1999))。CD40
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CD154相互作用参与正常的T
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B细胞相互作用，包括增加的共刺激、T
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细胞初敏、细胞因子产生、抗体类别转换和亲和力成熟，和抗体产生(Lederman,S.等人,J.Exp.Med.175:1091
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1101(1992)；Lederman,S.等人,Journal of Immunol.149:3817
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3826(1992)；Lederman,S.等人,Journal of Immunol.152:2163(1994)；Cleary,A.M.等人,Journal of Immunol.,155:3329
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3337(1995)；Muramatsu,MK等人,Cell 102:553(2000)；Xu Y和Song G,J.Biomed Sci.11(4):426
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38(2004)；Quezada SA等人,Annu Rev Immunol.22:307
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28(2004)；和美国专利号5,474,771、5,933,816、6,331,615、6,340,459、6,403,091、6,451,310、6,455,044、6,592,868、6,610,294、6,793,924、7,070,777和9,765,150)。
[0009]在激活的内皮细胞上(Yellin MJ等人,J.Exp.Med 182:1857
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1864(1995))、在激
活的成纤维细胞上(Yellin,MJ等人,J Leukoc Biol.58:209
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216(1995))、在其他细胞类型中和在许多癌症中(Paulie,S等人,Cancer Immunol Immunother,20,23
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8(1985))，CD154也与CD40相互作用。严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS
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CoV)的上清液感染人的肺上皮Calu
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3细胞并且诱导树突细胞上的CD40(Yoshikawa T等人,J.Virol.83(7):3039
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3048(2009))。在视网膜中，在炎症期间，CD40在内皮细胞、米勒神经胶质(视网膜中的大神经胶质)、小神经胶质、神经节细胞和视网膜色素上皮细胞上表达(Subauste,CS,Front Immunol 10:2958(2019)；Portillo J
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AC等人,J Immunol.181:8719
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26(2008)；Portillo J
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AC等人,Diabetologia.57:2222
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31(2014)；Portillo J
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AC等人,Mol Vis.15:1383
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9(2009))。CD154在免疫应答中作用通常随时间在组织中被紧密地调节。功能失调的免疫应答可以与异常的CD154表达一起出现并且在某些组织中和在某些时刻发挥作用，从而有贡献于综合征例如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、自身免疫性疾病、血管病和促进癌症。
[0010]由于膜结合的CD154的脱落而产生的CD154的可溶形式(sCD154)在促炎细胞因子的产生中起作用，并且已将其与各种自身免疫性和血管病症相联系(Yellin,MJ等人,J.Immunol.152:598(1994)；Yacoub D等人,J Biol Chem.288(50):36083
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93(2013))。激活的血小板产生CD154，并且血小板衍生的CD154，特别是可溶性CD154，已经与病理学相联系本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在移植受者中诱导免疫耐受的方法，所述方法包括向所述受者施用一个或多个剂量的分离的抗
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CD154抗体，将造血干细胞移植到所述受者中，和将供者器官、供者组织或供者细胞移植到所述受者中，其中所述造血干细胞产生对于所述供者器官、供者组织或供者细胞具有耐受性的免疫细胞，由此在所述受者中诱导免疫耐受。2.权利要求1的方法，其中所述耐受为中枢耐受。3.权利要求2的方法，其中所述方法进一步包括耗竭在胸腺和/或骨髓中的T细胞。4.权利要求1的方法，其中所述耐受为外周耐受。5.权利要求4的方法，其中所述方法进一步包括耗竭在淋巴结和/或外周组织中的T细胞。6.权利要求1的方法，其中所述耐受为器官特异性耐受。7.权利要求6的方法，其中所述方法进一步包括从心脏、肾、肝脏、肺、胰腺、肠、胰岛细胞、面部、手、臂、足、腿或皮肤或者其组合中耗竭T细胞。8.权利要求3、5和7中任一项的方法，其中所述T细胞通过从由下列各项组成的组中选择的方法来耗竭：全身辐射，施用阿巴西普，施用一种或多种BCL
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2抑制剂，施用白消安，施用磷酸氟达拉滨，施用环磷酰胺，施用一种或多种免疫抑制性T细胞耗竭性抗体，施用一种或多种抗
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αβT细胞受体抗体，和施用一种或多种CD122拮抗剂，或者其组合。9.权利要求8的方法，其中所述一种或多种T细胞耗竭性抗体选自由下列各项组成的组：抗
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CD4抗体、抗
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CD8抗体、抗
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CD45抗体、抗
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CTLA4抗体、抗
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CD20抗体和抗
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CD33抗体或者其组合。10.权利要求1
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9中任一项的方法，其中所述方法导致混合式嵌合。11.权利要求1
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10中任一项的方法，其中在移植所述造血干细胞之前、在移植所述造血干细胞之后或者与移植所述造血干细胞同时地施用所述抗
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CD154抗体。12.权利要求1
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11的方法，其中所述抗
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CD154抗体以5
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50mg/kg的剂量进行施用。13.权利要求1
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12中任一项的方法，其中所述抗
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CD154抗体以皮下方式、以静脉内方式、以玻璃体内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式进行施用。14.权利要求1
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13中任一项的方法，其中所述抗
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CD154抗体包含人的或人源化的可变结构域，其中所述可变结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，并且其中所述VH与具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域可操作地连接。15.权利要求14的方法，其中减小了一种或多种效应子功能。16.权利要求14或15的方法，其中消除了一种或多种效应子功能。17.权利要求14
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16中任一项的方法，其中所述VH与人Fc区可操作地连接，其中所述人Fc区包含人铰链序列和所述人Fc结构域，其中所述人铰链序列在所述VH和所述人Fc结构域之间。18.权利要求17的方法，其中所述铰链包含SEQ ID NO:76
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90中任一个的氨基酸序列。19.权利要求14
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18中任一项的方法，其中所述Fc结构域源自IgG4 Fc(或可结晶片段)区。20.权利要求19的方法，其中所述Fc结构域包含一个或多个修饰效应子功能的氨基酸修饰。21.权利要求20的方法，其中所述抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任
一个处包含氨基酸修饰：S228、L235、G237、E318和N297或其组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman中所阐述的EU索引。22.权利要求21的方法，其中所述抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：S228P、F234A、L235A、L235E、G237A、E318A和N297Q或其组合。23.权利要求14
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18中任一项的方法，其中所述Fc结构域源自IgG1 Fc(或可结晶片段)区并且包含一个或多个修饰效应子功能的氨基酸修饰。24.权利要求23的方法，其中所述抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任一个处包含氨基酸修饰：E216、R217、K218、C219、C220、C226、C229、P230、E233、L234、L235、G236、G237、P238、S239、V240、F241、K246、L251、T260、D265、V266、H268、W277、N297、E318、K322、P329、A330、P331、Q347、N348、T350、L351、K360、T366、N390、K392、T394、D399、S400、F405、Y407、K409、T411或其组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman中所阐述的EU索引。25.权利要求24的方法，其中所述抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：C220S、C226S、C229S、P230S、E233P、L234A、L234F、L234V、L235A、L235E、L235V、G236E、G237A、P238S、D265S、D265A、H268Q、W277T、N297G、N297Q、N297D、N297A、E318A、K322A、P329G、P329A、A330S、P331S、Q347R、Q347E、Q347K、T350V、L351Y、K360D、K360E、T366A、T366I、T366L、T366M、T366V、N390R、N390K、N390D、K392V、K392M、K392R、K392L、K392F、K392E、T394W、D399R、D399W、D399K、S400E、S400D、S400R、S400K、F405A、F405I、F405M、F405T、F405S、F405V、F405W、Y407A、Y407I、Y407L、Y407V、K409F、K409I、K409S、K409W、T411N、T411R、T411Q、T411K、T411D、T411E、T411W、ΔE216
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E222、K246R/L251E/T260R、InR234/235、InV235/236、InR236/237、InR237/238、InV238/239、InN238/239、InL238/239、InE238/239、InG238/239、InS239/240、InG240/241、InE240/241、InG240/241、InL238/239/P238Q、InE238/239/N348A、InS239/240/V266A和InR237/238/G236A或其组合。26.权利要求14
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18中任一项的方法，其中所述Fc结构域源自IgG2 Fc(或可结晶片段)区。27.权利要求26的方法，其中所述抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任一个处包含氨基酸修饰：V234、G237、P238、H268、V309、A330和P331或其组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman中所阐述的EU索引。28.权利要求27的方法，其中所述抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：V234A、...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：通尼克斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：