本发明专利技术涉及药物组合物和制备其的方法，所述药物组合物包含环苯扎林HCl和甘露醇的低共熔混合物或者阿米替林HCl和甘露醇的低共熔混合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】环苯扎林盐酸盐和阿米替林盐酸盐的低共熔混合物配制剂 相关申请 本申请要求2013年3月15日提交的U. S.临时专利申请61/792, 757的优先权和 权益，通过援引将其内容和公开全部并入本文。 专利技术背景 环苯扎林或3-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基）-N，N-二甲基-1-丙胺由 U. S.食品和药物局于1977首次批准用于治疗局部来源的急性肌肉痉挛。（Katz，W.，等人， Clinical Therapeutics 10:216-228(1988))。阿米替林或 3-(10,11-二氢-5H-二苯并 环庚烯-5-亚基）-N，N-二甲基-1-丙胺由U. S.食品和药物局首次批准用于治疗抑 郁。 随后的研究已经显示环苯扎林也有效地治疗纤维肌痛综合征，创伤后应激障碍 (PTSD)，外伤性脑损伤（TBI)，广泛性焦虑症和抑郁。另外，环苯扎林作为改善睡眠品质的 药剂、作为睡眠加深剂或用于治疗睡眠失调的效用也已得以研究。然而，虽然FDA-批准的 治疗剂应对疼痛和情绪，目前并无FDA-批准的应对与纤维肌痛综合征有关的受干扰的睡 眠和疲劳的治疗。用环苯扎林治疗可以特别地用于治疗由纤维肌痛综合征导致、被纤维肌 痛综合征恶化或与纤维肌痛综合征有关的睡眠失调，延长的疲劳，慢性疲劳，慢性疲劳综合 征，睡眠障碍，精神性疼痛障碍，慢性疼痛综合征（II型），药物给予，自身免疫性疾病，应激 或焦虑，或用于治疗由睡眠失调引起的或被睡眠失调恶化的疾病，和所述疾病的症状。参见 例如U. S.专利号6, 395, 788和6, 358, 944,通过援引并入本文。 在与某些赋形剂组合的情况下，环苯扎林HCl或阿米替林HCl活性药物成分（或 APIs)在用于口服给药的丸剂、片剂或胶囊配制剂中是稳定的。然而，环苯扎林HCl或阿 米替林HCl在口服咽下（经口或po)时具有缓慢的吸收。为了加速吸收，已配制各种舌下 (SL)制剂形式的含有环苯扎林HCl或阿米替林HCl的片剂。然而，舌下和口服配制剂都能 够具有APIs和物理组合物本身的稳定性问题，特别是在存在碱化剂（在环苯扎林HCl或阿 米替林HCl溶解之后增加溶液pH的化合物）的情况下。因此，增加环苯扎林HCl或阿米替 林HCl (存在或不存在碱化剂）在配制剂中的稳定性的方法或组合物将是有用的。 专利技术概要 本专利技术的一些实施方式是： 1.药物组合物，包含甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物。 2.实施方式1的药物组合物，包含60 % -90 %环苯扎林HCl和40 % -10 %甘露醇， 按重量计。 3.实施方式2的药物组合物，包含选自下述的环苯扎林HCl和甘露醇的量：60% ±2%环苯扎林HCl和40% ±2%甘露醇，65% ±2%环苯扎林HCl和35% ±2%甘露醇， 70% ±2%环苯扎林HCl和30% ±2%甘露醇，75% ±2%环苯扎林HCl和25% ±2%甘露 醇，80% ±2%环苯扎林HCl和20% ±2%甘露醇，85% ±2%环苯扎林HCl和15% ±2% 甘露醇，和90% ±2%环苯扎林HCl和10% ±2%甘露醇，按重量计。 4.实施方式3的药物组合物，包含75% ±2%环苯扎林HCl和25% ±2%甘露醇， 按重量计。 5.实施方式1-4中任一项的药物组合物，其中环苯扎林HCl:甘露醇摩尔比是 I. 76±0. 1〇 6.实施方式1-5中任一项的药物组合物，其中环苯扎林HCl是微粒化的环苯扎林 HCl 0 7.实施方式1-6中任一项的药物组合物，还包含碱化剂。 8.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是K2HP04。 9.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是Na2HP04。 10.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是无水枸橼酸三钠。 11.制备实施方式1-10中任一项的低共熔混合物组合物的方法，包括混合环苯扎 林HCl和甘露醇或者研磨环苯扎林HCl和甘露醇。 12.实施方式11的方法，包括研磨环苯扎林HCl和甘露醇。 13.实施方式12的方法，其中环苯扎林HCl和甘露醇在高剪切制粒机中研磨。 14.实施方式11的方法，包括混合环苯扎林HCl和甘露醇。 15.实施方式14的方法，其中环苯扎林HCl和甘露醇经由压缩来混合。 16.实施方式15的方法，其中环苯扎林HCl和甘露醇经由碾压来压缩。 17.制备实施方式1-10中任一项的低共熔混合物组合物的方法，包括喷雾干燥环 苯扎林HCl和甘露醇。 18.实施方式11-17中任一项的方法，其中环苯扎林HCl是微粒化的环苯扎林 HCl 0 19.实施方式11-18中任一项的方法，其中所述药物组合物包含碱化剂。 20.实施方式19的方法，其中碱化剂是K2HP04。 21.实施方式19的方法，其中碱化剂是Na2HP04。 22.实施方式19的方法，其中碱化剂是无水枸橼酸三钠。 23.药物组合物，包含甘露醇和阿米替林HCl的低共熔混合物。 24.实施方式23的药物组合物，其中所述低共熔混合物于133±3°C熔化。 25.实施方式23的药物组合物，包含60% -90 %阿米替林HCl和40% -10 %甘露 醇，按重量计。 26.实施方式25的药物组合物，包含选自下述的阿米替林HCl和甘露醇的量： 40% ±2%阿米替林HCl和60% ±2%甘露醇，45% ±2%阿米替林HCl和55% ±2%甘露 醇，50% ±2%阿米替林HCl和50% ±2%甘露醇，55% ±2%阿米替林HCl和45% ±2% 甘露醇，60 % ±2 %阿米替林HCl和40 % ±2 %甘露醇，65 % ±2 %阿米替林HCl和35 % ±2%甘露醇，70 % ±2%阿米替林HCl和30 % ±2%甘露醇，75 % ±2%阿米替林HCl和 25% ±2%甘露醇，80% ±2%阿米替林HCl和20% ±2%甘露醇，85% ±2%阿米替林HCl 和15% ±2%甘露醇，和90% ±2%阿米替林HCl和10% ±2%甘露醇，按重量计。 27.实施方式26的药物组合物，包含75% ±2%阿米替林HCl和25% ±2%甘露 醇，按重量计。 28.实施方式26的药物组合物，包含50% ±2%阿米替林HCl和50% ±2%甘露 醇，按重量计。 29.实施方式23-28中任一项的药物组合物，其中阿米替林HCl是微粒化的阿米替 林 HCl。 30.实施方式23-29中任一项的药物组合物，还包含碱化剂。 31.实施方式30的药物组合物，其中碱化剂是K2HP04。 32.实施方式30的药物组合物，其中碱化剂是Na2HP04。 33.实施方式30的药物组合物，其中碱化剂是无水枸橼酸三钠。 34.实施方式1-10和23-33中任一项的药物组合物，其中甘露醇是P甘露醇。 35.实施方式34的药物组合物，其中该组合物包含环苯扎林HCl并且所述低共熔 混合物于143. 6±3°C熔化。 36.实施方式1-10和23-33中任一项的药物组合物，其中甘露醇是S甘露醇。 37.实施方式36的药物组合物，其中该组合物包含环苯扎林HCl并且所述低共熔 混合物于134°C ±3°C熔化。 38.制备实施方式23-35中任一项的低共熔混合物组合物的方法，包括混合阿米 替林HCl和甘露醇或者研磨本文档来自技高网...
【技术保护点】
药物组合物，包含甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·内布洛尼，P·哥伦布，
申请(专利权)人：通尼克斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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