【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】T细胞疗法和BTK抑制剂的组合疗法相关申请的交叉引用此申请要求2016年11月3日提交的标题为“CombinationTherapyofaTCellTherapyandaBTKInhibitor”的美国临时申请号62/417,312、2016年12月3日提交的标题为“CombinationTherapyofaTCellTherapyandaBTKInhibitor”的美国临时申请号No.62/429,735和2017年10月19日提交的标题为“CombinationTherapyofaTCellTherapyandaBTKInhibitor”的美国临时申请号No.62/574,706的优先权，所述每个美国临时申请的内容通过提述以其整体并入。通过提述并入序列表本申请连同电子形式的序列表一起提交。以标题为735042005240SeqList.TXT的文件提供该序列表，其创建于2017年10月24日，其大小为25,608个字节。电子形式的序列表中的信息通过提述以其整体并入。
在一些方面，本公开涉及包括免疫疗法(诸如过继性细胞疗法，例如T细胞疗法)和TEK家族激酶(诸如BTK或ITK)的抑制剂的方法、组合物和用途。所提供的方法、组合物和用途包括用于组合疗法的方法、组合物和用途，该组合疗法涉及一种或多种此类抑制剂连同另一药剂(诸如靶向T细胞的免疫治疗剂(诸如治疗性抗体，例如多特异性(例如啮合T细胞的)抗体)和/或基因工程化T细胞(诸如表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞))的施用或使用。还提供了制造工程化细胞、细胞、组合物的方法，施用至受试者的方法、供在这些方法...
【技术保护点】
1.一种治疗的方法，所述方法包括：(1)向患有癌症的受试者施用T细胞，所述T细胞特异性识别或特异性结合与所述癌症相关的、或在所述癌症的细胞上表达或存在的抗原和/或由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签；和(2)向所述受试者施用TEC家族激酶的抑制剂，其中所述癌症不是B细胞恶性肿瘤，不是B细胞白血病或淋巴瘤，是非血液癌或是实体肿瘤；和/或所述抗原不是B细胞抗原；和/或所述抗原不是选自由CD19、CD20、CD22和ROR1组成的组的B细胞抗原。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.03 US 62/417,312;2016.12.03 US 62/429,735;1.一种治疗的方法，所述方法包括：(1)向患有癌症的受试者施用T细胞，所述T细胞特异性识别或特异性结合与所述癌症相关的、或在所述癌症的细胞上表达或存在的抗原和/或由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签；和(2)向所述受试者施用TEC家族激酶的抑制剂，其中所述癌症不是B细胞恶性肿瘤，不是B细胞白血病或淋巴瘤，是非血液癌或是实体肿瘤；和/或所述抗原不是B细胞抗原；和/或所述抗原不是选自由CD19、CD20、CD22和ROR1组成的组的B细胞抗原。2.一种治疗的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用T细胞，所述T细胞特异性识别或特异性结合与所述癌症相关的、或在所述癌症的细胞上表达或存在的抗原和/或由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签，所述受试者已经施用TEC家族激酶的抑制剂，其中：所述癌症不是B细胞恶性肿瘤，不是B细胞白血病或淋巴瘤，是非血液癌症或是实体肿瘤；和/或所述抗原不是B细胞抗原；和/或所述抗原不是选自由CD19、CD20、CD22和ROR1组成的组的B细胞抗原。3.一种治疗的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用TEC家族激酶的抑制剂，所述受试者已经施用T细胞，所述T细胞特异性识别或特异性结合与所述疾病或病况相关的、或在所述疾病或病况的细胞上表达或存在的抗原和/或由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签，其中所述癌症不是B细胞恶性肿瘤，不是B细胞白血病或淋巴瘤，是非血液癌或是实体肿瘤；和/或所述抗原不是B细胞抗原；和/或所述抗原不是选自由CD19、CD20、CD22和ROR1组成的组的B细胞抗原。4.权利要求1-3任一项的方法，其中：所述抗原不是选自由CD19、CD20、CD22和ROR1组成的组的B细胞抗原；和/或所述癌症不表达选自由CD19、CD20、CD22和ROR1组成的组的B细胞抗原和/或κ轻链。5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述癌症不表达CD19，由所述细胞特异性识别或靶向的抗原不是CD19，和/或所述T细胞不包含特异性结合CD19的重组受体和/或所述T细胞包含嵌合抗原受体(CAR)，所述嵌合抗原受体不包含抗CD19抗原结合结构域。6.权利要求1-5任一项的方法，其中由所述细胞特异性识别或靶向的抗原选自下列之中：Her2、Ll-CAM、间皮素、CEA、乙型肝炎表面抗原、抗叶酸受体、CD23、CD24、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3或4、erbB二聚体、EGFRvIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎儿乙酰胆碱e受体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、kdr、LewisY、L1-细胞粘附分子(L1-CAM)、黑色素瘤相关抗原(MAGEMAGE-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黑色素瘤优先表达的抗原(PRAME)、生存素、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受体a2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AIMAGEAl、HLA-A2NY-ESO-1、PSCA、叶酸受体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6整合素、8H9、NCAM、VEGF受体、5T4、胎儿AchR、NKG2D配体、CD44v6、双抗原和与通用标签相关联的抗原、癌症-睾丸抗原、间皮素、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2D配体、NY-ESO-1、MART-1、gp100、G蛋白偶联的受体5D(GPCR5D)、瘤胚共同抗原、TAG72、VEGF-R2、癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原、PSMA、雌激素受体、黄体酮受体、肝配蛋白B2、CD123、c-Met、GD-2,O-乙酰化GD2(OGD2)、CE7、肾母细胞瘤1(WT-1)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CCL-1、CD138和病原体特异性抗原。7.一种治疗的方法，所述方法包括：(1)向患有癌症受试者施用T细胞，所述T细胞特异性识别或特异性结合与所述癌症相关的抗原，所述抗原选自B细胞成熟抗原(BCMA)、Her2、Ll-CAM、间皮素、CEA、乙型肝炎表面抗原、抗叶酸受体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3或4、erbB二聚体、EGFRvIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎儿乙酰胆碱e受体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、kdr、κ轻链、LewisY、L1-细胞粘附分子(L1-CAM)、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黑色素瘤优先表达的抗原(PRAME)、生存素、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受体a2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AIMAGEAl、HLA-A2NY-ESO-1、PSCA、叶酸受体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6整合素、8H9、NCAM、VEGF受体、5T4、胎儿AchR、NKG2D配体、CD44v6、双抗原和与通用标签相关联的抗原、癌症-睾丸抗原、间皮素、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2D配体、NY-ESO-1、MART-1、gp100、G蛋白偶联的受体5D(GPCR5D)、瘤胚共同抗原、TAG72、VEGF-R2、癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原、PSMA、雌激素受体、黄体酮受体、肝配蛋白B2、CD123、c-Met、GD-2,O-乙酰化GD2(OGD2)、CE7、肾母细胞瘤1(WT-1)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CCL-1、CD138和病原体特异性抗原；和(2)向所述受试者施用TEC家族激酶的抑制剂。8.一种治疗的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用特异性识别或特异性结合与所述癌症相关的抗原的T细胞，所述抗原选自B细胞成熟抗原(BCMA)、Her2、Ll-CAM、间皮素、CEA、乙型肝炎表面抗原、抗叶酸受体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3或4、erbB二聚体、EGFRvIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎儿乙酰胆碱e受体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α，IL-13R-α2、kdr、κ轻链、LewisY、L1-细胞粘附分子、(L1-CAM)、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黑色素瘤优先表达的抗原(PRAME)、生存素、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受体a2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AIMAGEAl、HLA-A2NY-ESO-1、PSCA、叶酸受体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6整合素、8H9、NCAM、VEGF受体、5T4、胎儿AchR，NKG2D配体、CD44v6、双抗原和与通用标签相关联的抗原、癌症-睾丸抗原、间皮素、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2D配体、NY-ESO-1、MART-1、gp100、G蛋白偶联的受体5D(GPCR5D)、瘤胚共同抗原、TAG72、VEGF-R2、癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原、PSMA、雌激素受体、黄体酮受体、肝配蛋白B2、CD123、c-Met、GD-2,O-乙酰化GD2(OGD2)、CE7、肾母细胞瘤1(WT-1)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CCL-1、CD138和病原体特异性抗原，其中所述受试者已经施用TEC家族激酶的抑制剂。9.一种治疗的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用TEC家族激酶的抑制剂，所述受试者已经施用特异性识别或特异性结合与所述癌症相关的抗原的T细胞，所述抗原选自B细胞成熟抗原(BCMA)、Her2、Ll-CAM、间皮素、CEA、乙型肝炎表面抗原、抗叶酸受体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3或4、erbB二聚体、EGFRvIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎儿乙酰胆碱e受体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、kdr、κ轻链、LewisY、L1-细胞粘附分子、(L1-CAM)、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黑色素瘤优先表达的抗原(PRAME)、生存素、EGP2、EGP40、TAG72，B7-H6，IL-13受体a2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AIMAGEAl、HLA-A2NY-ESO-1、PSCA、folate受体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6整合素、8H9、NCAM、VEGF受体、5T4、胎儿AchR、NKG2D配体、CD44v6、双抗原和与通用标签相关联的抗原，癌症-睾丸抗原、间皮素、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2D配体、NY-ESO-1、MART-1、gp100、G蛋白偶联的受体5D(GPCR5D)、瘤胚共同抗原、TAG72、VEGF-R2、癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原、PSMA、雌激素受体、黄体酮受体、肝配蛋白B2、CD123、c-Met、GD-2,O-乙酰化GD2(OGD2)、CE7、肾母细胞瘤1(WT-1)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、CCL-1、CD138和病原体特异性抗原。10.权利要求6-9任一项的方法，其中所述抗原是病原体特异性抗原，所述病原体特异性抗原是病毒抗原、细菌抗原或寄生虫抗原。11.一种治疗的方法，所述方法包括：(1)向患有癌症的受试者施用组合物，所述组合物包含T细胞，所述T细胞特异性识别或特异性结合与所述癌症相关的或在所述癌症的细胞上表达或存在的抗原和/或由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签；和(2)向所述受试者施用TEC家族激酶的抑制剂；其中：(i)所述受试者和/或所述癌症(a)对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制有抗性和/或(b)包含对通过所述抑制剂的抑制有抗性的细胞群；(ii)所述受试者和/或所述癌症包含编码BTK的核酸中的突变，任选地，其中所述突变能够降低或阻止通过所述抑制剂和/或通过依鲁替尼(ibrutinib)的BTK的抑制，任选地，其中所述突变是C481S；(iii)所述受试者和/或所述癌症包含编码磷脂酶Cγ2(PLCγ2)的核酸中的突变，任选地，其中所述突变导致组成性信号传导活性，任选地，其中所述突变是R665W或L845F；(iv)在开始(1)中的施用时和在开始(2)中的施用时，所述受试者已经在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗后缓解后复发，或已经认为所述受试者对用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗是难治的；(v)在开始(1)中的施用时和在开始(2)中的施用时，所述受试者已经在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗后进展，任选地，其中所述受试者表现出进行性疾病，作为对所述既往治疗的最佳应答或对所述既往治疗的既往应答后的进展；和/或(vi)在开始(1)中的施用时和在开始(2)中的施用时，所述受试者在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗持续至少6个月后表现出低于完全应答(CR)的应答。12.一种治疗的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用组合物，所述组合物包含T细胞，所述T细胞特异性识别或特异性结合与所述癌症相关的、或在所述癌症的细胞上表达或存在的抗原和/或由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签，所述受试者已经施用TEC家族激酶的抑制剂用于在连同施用所述包含T细胞的组合物的组合疗法中使用，其中：(i)所述受试者和/所述癌症(a)对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制有抗性和/或(b)包含对通过所述抑制剂的抑制有抗性的细胞群；(ii)所述受试者和/或所述癌症包含编码BTK的核酸中的突变，任选地，其中所述突变能够降低或阻止通过所述抑制剂和/或通过依鲁替尼的BTK的抑制，任选地，其中所述突变是C481S；(iii)所述受试者和/或所述癌症包含编码磷脂酶Cγ2(PLCγ2)的核酸中的突变，任选地，其中所述突变导致组成性信号传导活性，任选地，其中所述突变是R665W或L845F；(iv)在开始施用TEC家族激酶的抑制剂和开始施用包含T细胞的组合物时，所述受试者已经在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗后缓解后复发，或已经认为所述受试者对用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗是难治的；(v)在开始施用所述TEC家族激酶的抑制剂和开始施用所述包含T细胞的组合物时，所述受试者在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗后已经进展，任选地，其中所述受试者表现出进行性疾病，作为对所述既往治疗的最佳应答或对所述既往治疗的既往应答后的进展；和/或(vi)在开始施用所述TEC家族激酶的抑制剂和开始施用所述包含T细胞的组合物时，所述受试者在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗持续至少6月后表现出低于完全应答(CR)的应答。13.一种治疗的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用TEC家族激酶的抑制剂，所述受试者已经施用包含T细胞的组合物，所述T细胞特异性识别或特异性结合与所述癌症相关的、或在所述癌症的细胞上表达或存在的抗原和/或由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签，其中：(i)所述受试者和/或所述癌症(a)对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制有抗性和/或(b)包含对通过所述抑制剂的抑制有抗性的细胞群；(ii)所述受试者和/或所述癌症包含编码BTK的核酸中的突变，任选地，其中所述突变能够降低或阻止通过所述抑制剂和/或通过依鲁替尼的BTK的抑制，任选地，其中所述突变是C481S；(iii)所述受试者和/或所述癌症包含编码磷脂酶Cγ2(PLCγ2)的核酸中的突变，任选地，其中所述突变导致组成性信号传导活性，任选地，其中所述突变是R665W或L845F；(iv)在开始施用所述包含T细胞的组合物和开始施用所述TEC家族激酶的抑制剂时，所述受试者已经在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗后缓解后复发，或已经认为所述受试者对用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗是难治的；(v)在开始施用所述包含T细胞的组合物和开始施用所述TEC家族激酶的抑制剂时，所述受试者已经在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗后进展，任选地，其中所述受试者表现出进行性疾病，作为对所述既往治疗的最佳应答或对所述既往治疗的既往应答后的进展；和/或(vi)在开始施用所述包含T细胞的组合物和开始施用所述TEC家族激酶的抑制剂时，所述受试者在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗持续至少6个月后表现出低于完全应答(CR)的应答。14.权利要求11-13任一项的方法，其中所述细胞群是或包含B细胞群和/或不包含T细胞。15.权利要求1-14任一项的方法，其中所述T细胞包含肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)或包含表达特异性结合所述抗原的重组受体的基因工程化T细胞。16.权利要求15的方法，其中所述T细胞包含表达特异性结合所述抗原的重组受体的基因工程化T细胞，所述受体任选为嵌合抗原受体。17.一种治疗的方法，所述方法包括：(1)向患有癌症的受试者施用包含T细胞的组合物，所述T细胞对于所述受试者是自体的且表达重组受体，所述重组受体特异性结合与所述癌症相关的抗原和/或由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签；且(2)向所述受试者施用TEC家族激酶的抑制剂，其中，在多轮抗原特异性刺激后的体外测定中，相较于参考T细胞群或参考或阈值水平，所述T细胞和/或来自所述受试者的未经工程化以表达所述重组受体的自体T细胞显示或已经观察到显示降低水平的指示T细胞功能、健康或活性的因子。18.一种治疗的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用包含T细胞的组合物，所述T细胞对于所述受试者是自体的且表达重组受体，所述重组受体特异性结合与所述癌症相关的抗原和/或由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签，所述受试者已经施用TEC家族激酶的抑制剂，其中，在多轮抗原特异性刺激后的体外试验中，相较于参考T细胞群或参考或阈值水平，所述T细胞和/或来自所述受试者的未经工程化以表达所述重组受体的自体T细胞显示或已经观察到显示降低水平的指示T细胞功能、健康或活性的因子。19.一种治疗的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用TEC家族激酶的抑制剂，所述受试者已经施用T细胞，所述T细胞对于所述受试者是自体的且表达重组受体，所述重组受体特异性结合与所述癌症相关的抗原和/或由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签，其中，在多轮抗原特异性刺激后的体外试验中，相较于参考T细胞群或参考或阈值水平，所述T细胞和/或来自所述受试者的未经工程化以表达所述重组受体的自体T细胞显示或已经观察到显示降低水平的指示T细胞功能、健康或活性的因子。20.权利要求17-19任一项的方法，其中：所述参考T细胞群是来自不患有或不疑似患有所述癌症的受试者的血液的T细胞群；所述参考或阈值是如在相同体外试验中测定的对来自不患有或不疑似患有所述癌症的受试者的血液的T细胞群观察到的平均值；或所述参考或阈值是如在相同体外试验中测定的对来自患有所述癌症的其他受试者的血液的T细胞群观察到的平均值。21.权利要求17-20任一项的方法，其中所述因子是或包含细胞扩增、细胞存活、抗原特异性细胞毒性、和/或细胞因子分泌的程度。22.权利要求17-21任一项的方法，其中相较于所述参考群或水平，在相同的试验中，当在单轮刺激和/或少于所述多轮的若干轮刺激后评估时，所述因子的水平未降低。23.权利要求17-22任一项的方法，其中所述多轮刺激包含至少3、4或5轮和/或在至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天的时期内进行。24.权利要求16-23任一项的方法，其中所述重组受体是转基因T细胞受体(TCR)或功能性非T细胞受体。25.权利要求16-24任一项的方法，其中所述重组受体是嵌合受体，所述嵌合受体任选是嵌合抗原受体(CAR)。26.一种治疗的方法，所述方法包括：(1)向患有癌症的受试者施用包含表达嵌合受体的细胞的组合物，所述嵌合受体任选是嵌合抗原受体(CAR)，其中所述受体特异性结合与所述癌症相关的不是CD19、CD20、CD22或ROR1的抗原和/或特异性结合由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签；和(2)向所述受试者施用TEC家族激酶的抑制剂。27.一种治疗的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用包含表达嵌合受体的细胞的组合物，所述嵌合受体任选是嵌合抗原受体(CAR)，其中所述受体特异性结合与所述癌症相关的不是CD19、CD20、CD22或ROR1的抗原和/或特异性结合由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签，所述受试者已经施用TEC家族激酶的抑制剂。28.一种治疗的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用TEC家族激酶的抑制剂，所述受试者已经施用包含表达嵌合受体的细胞的组合物，所述嵌合受体任选是嵌合抗原受体(CAR)，其中所述受体特异性结合与所述癌症相关的不是CD19、CD20、CD22或ROR1的抗原和/或特异性结合由特异性靶向所述癌症且已经或待施用至所述受试者的治疗剂包含的标签。29.权利要求26-29任一项的方法，其中所述嵌合抗原受体(CAR)包含特异性结合所述抗原的细胞外抗原识别结构域和包含ITAM的细胞内信号传导结构域。30.权利要求29的方法，其中所述细胞内信号传导结构域包含CD3-ζ(CD3ζ)链的细胞内结构域。31.权利要求29或权利要求30的方法，其中所述嵌合抗原受体(CAR)还包含共刺激信号传导区。32.权利要求31的方法，其中所述共刺激信号传导区包含CD28或4-1BB的信号传导结构域。33.权利要求31或权利要求32的方法，其中所述共刺激结构域是CD28的结构域。34.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：(1)向患有癌症的受试者施用包含表达嵌合受体的细胞的组合物，所述嵌合受体任选是嵌合抗原受体，其中所述嵌合受体包含包含抗体或其抗原结合片段的细胞外结构域，作为或包含人CD28的跨膜部分的跨膜结构域和包含人4-1BB或人CD28的信号传导结构域和人CD3ζ的信号传导结构域的细胞内信号传导结构域；且(2)向所述受试者施用TEC家族激酶的抑制剂。35.权利要求7-34任一项的方法，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤。36.权利要求35的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。37.权利要求35或权利要求36的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是急性成淋巴细胞白血病(ALL)、成人ALL、慢性成淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或急性髓样白血病(AML)。38.权利要求35-37任一项的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是CLL或SLL。39.权利要求35-37任一项的方法，其中，在开始施用所述包含T细胞的组合物和开始施用所述TEC家族激酶的抑制剂时或之前，所述受试者具有或经鉴定为具有B细胞恶性肿瘤，其中：(i)一种或多种细胞遗传异常，任选为至少两种或三种细胞遗传异常，任选地，其中至少一种细胞遗传异常是17p缺失；(ii)TP53突变；和/或(iii)未突变的免疫球蛋白重链可变区(IGHV)。40.权利要求35-39任一项的方法，其中在开始施用所述包含T细胞的组合物和开始施用所述TEC家族激酶的抑制剂时或之前，所述受试者已经用一种或多种用于治疗B细胞恶性肿瘤的在先疗法治疗失败，已经在用一种或多种用于治疗B细胞恶性肿瘤的在先疗法治疗后缓解后复发，或已经变得对一种或多种用于治疗B细胞恶性肿瘤的在先疗法是难治的，所述在先疗法任选是除了另一剂量的表达所述重组受体的细胞之外的一种、两种或三种在先疗法，任选地，其中至少一种在先疗法是用所述抑制剂或BTK抑制剂疗法的既往治疗。41.权利要求11-40任一项的方法，其中所述既往治疗是用依鲁替尼的既往治疗。42.权利要求7-34任一项的方法，其中所述癌症不是表达B细胞抗原的癌症，是非血液癌症，不是B细胞恶性肿瘤，不是B细胞白血病，或是实体肿瘤。43.权利要求1-34和42任一项的方法，其中所述癌症是肉瘤、癌、淋巴瘤、白血病或骨髓瘤，任选地，其中所述癌症是非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL、SLL、ALL或AML。44.权利要求1-34、42和43任一项的方法，其中所述癌症是胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、直肠癌、甲状腺癌、子宫癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑肿瘤、骨癌或软组织肉瘤。45.权利要求1-10和17-44任一项的方法，其中：(i)所述受试者和/或所述癌症(a)对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制有抗性和/或(b)包含对通过所述抑制剂的抑制有抗性的细胞群；(ii)所述受试者和/或所述癌症包含编码BTK的核酸中的突变，任选地，其中所述突变能够降低或阻止通过所述抑制剂和/或通过依鲁替尼的BTK的抑制，任选地其中所述突变是C481S；(iii)所述受试者和/或所述癌症包含编码磷脂酶Cγ2(PLCγ2)的核酸中的突变，任选地，其中所述突变导致组成性信号传导活性，任选地，其中所述突变是R665W或L845F；(iv)在开始施用所述TEC家族激酶的抑制剂和开始施用所述包含T细胞的组合物时，所述受试者已经在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗后缓解后复发，或已经认为所述受试者对用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗是难治的；(v)在开始施用所述TEC家族激酶的抑制剂和开始施用所述包含T细胞的组合物时，所述受试者已经在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗后进展，任选地，其中所述受试者表现出进行性疾病，作为对所述既往治疗的最佳应答或对所述既往治疗的既往应答后的进展；和/或(vi)在开始施用所述TEC家族激酶的抑制剂和开始施用所述包含T细胞的组合物时，所述受试者在用所述抑制剂和/或用BTK抑制剂疗法的既往治疗持续至少6个月后表现出低于完全应答(CR)的应答。46.权利要求45的方法，其中所述细胞群是或包含B细胞群和/或不包含T细胞。47.权利要求11-14和权利要求45-46任一项的方法，其中在编码BTK的核酸中的突变包含在位置C481处的替代，任选是C481S或C481R，和/或在位置T474处的替代，任选是T474I或T474M。48.权利要求11-47任一项的方法，其中所述T细胞识别或靶向选自下列的抗原：ROR1、B细胞成熟抗原(BCMA)、tEGFR、Her2、Ll-CAM、CD19、CD20、CD22、间皮素、CEA和乙型肝炎表面抗原、抗叶酸受体、CD23、CD24、CD30、CD3、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3或4、erbB二聚体、EGFRvIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎儿乙酰胆碱e受体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、kdr、κ轻链、LewisY、L1-细胞粘附分子(L1-CAM)、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黑色素瘤优先表达的抗原(PRAME)、生存素、EGP2，EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受体a2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AIMAGEAl、HLA-A2NY-ESO-1、PSCA、叶酸受体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6整合素、8H9、NCAM、VEGF受体、5T4、胎儿AchR、NKG2D配体、CD44v6、双抗原和与通用标签相关联的抗原、癌症-睾丸抗原、间皮素、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2D配体、NY-ESO-1、MART-1、gp100、G蛋白偶联的受体5D(GPCR5D)、瘤胚共同抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原、PSMA、Her2/neu、雌激素受体、黄体酮受体、肝配蛋白B2、CD123、c-Met、GD-2,O-乙酰化GD2(OGD2)、CE7、肾母细胞瘤1(WT-1)、细胞周期蛋白，细胞周期蛋白A2、CCL-1、CD138、和病原体特异性抗原。49.权利要求1-48任一项的方法，其中：所述抑制剂抑制一种或多种酪氨酸激酶，每种酪氨酸激酶单独地选自下组：布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)、IL2可诱导的T胞激酶(ITK)、在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶(TEC)、在染色体X上的酪氨酸激酶骨髓激酶(BMX)和T细胞X染色体激酶(TXK；静息淋巴细胞激酶，RLK)；和/或所述TEC家族激酶包含一种或多种选自下组的TEC家族激酶：布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)、IL2可诱导的T细胞激酶(ITK)、在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶(TEC)、在染色体X上的酪氨酸激酶骨髓激酶(BMX)和T细胞X染色体激酶(TXK；静息淋巴细胞激酶，RLK)；和/或所述TEC家族激酶是或包含Btk。50.权利要求1-49任一项的方法，其中所述抑制剂抑制ITK或以小于或小于约1000nM、900nM、800nM、600nM、500nM、400nM、300nM、200nM、100nM或更低的半数最大抑制浓度(IC50)抑制ITK。51.权利要求1-50任一项的方法，其中：所述TEC家族激酶不由所述癌症的细胞表达，通常不在或不疑似在衍生所述癌症的细胞中表达，和/或所述癌症对所述抑制剂不敏感；和/或至少多个所述T细胞表达所述TEC家族激酶；和/或所述TEC家族激酶在T细胞中表达；和/或所述TEC家族激酶通常不在T细胞中表达。52.权利要求1-51任一项的方法，其中所述抑制剂是小分子、肽、蛋白、抗体或其抗原结合片段、抗体模拟物、适配体或核酸分子。53.权利要求49-52任一项的方法，其中所述抑制剂不可逆地降低或消除所述酪氨酸激酶的激活、特异性结合所述酪氨酸激酶的活性位点中的结合位点，所述结合位点包含对应于SEQIDNO:18中所示的序列中的残基C481的氨基酸残基，和/或降低或消除所述酪氨酸激酶的自磷酸化活性。54.权利要求1-53任一项的方法，其中所述抑制剂是依鲁替尼。55.权利要求1-54任一项的方法，其中所述抑制剂与所述包含所述T细胞的组合物同时施用或在开始施用所述包含所述T细胞的组合物后施用。56.权利要求1-55任一项的方法，其中所述抑制剂在开始施用所述T细胞后施用。57.权利要求55或权利要求56的方法，其中所述抑制剂在开始施用所述T细胞的1小时、2小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时或1周内，或约1小时、2小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时或1周内施用。58.权利要求55-57任一项的方法，其中所述抑制剂在下列时间施用：相较于在开始施用所述T细胞后的在前时间点时的受试者中的细胞数量，在来自所述受试者的血液中可检测的T细胞疗法的细胞的数目降低；在血液中可检测的T细胞疗法的细胞的数目少于或少于约在开始施用所述T细胞后的受试者的血液中可检测的T细胞疗法的细胞的峰值或最大数目的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍或100倍或更低；和/或在所述受试者的血液中可检测到所述T细胞疗法的细胞的峰值或最大水平后的某时，在来自所述受试者的血液中可检测的所述T细胞的或衍生自所述T细胞的细胞数目少于所述受试者的血液中的总外周血单核细胞(PBMC)的10％以下、5％以下、1％以下或0.1％以下。59.权利要求58的方法，其中所述增加或降低是增加或降低了大于或大于约1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。60.权利要求1-59任一项的方法，其中在开始施用所述T细胞后，所述抑制剂施用持续最多达2天、最多达7天、最多达14天、最多达21天、最多达30天或一个月、最多达60天或两个月、最多达90天或三个月、最多达6个月或最多达1年的一段时间。61.权利要求1-60任一项的方法，其中在开始施用所述T细胞后，所述抑制剂施用最多达3个月或最多达90天。62.权利要求1-61任一项的方法，其中从至少在开始施用所述T细胞后起，所述抑制剂的施用是连续的，直至：相较于正好在施用所述抑制剂之前的在前时间点的受试者中的细胞数目或相较于施用所述T细胞疗法后的在前时间点，在来自所述受试者的血液中可检测的施用的T细胞的或衍生自施用的T细胞的细胞数目是增加的；在血液中可检测的所述T细胞的或衍生自所述T细胞的细胞数目在2.0倍(更大或更少)的在开始施用所述T细胞后的受试者的血液中观察到的峰值或最大数目内；在来自所述受试者的血液中可检测的所述T细胞的细胞数目大于或大于约10％、15％、20％、30％、40％、50％或60％的所述受试者的血液中的总外周血单核细胞(PBMC)；和/或相较于紧接施用所述T细胞之前时或紧接施用所述抑制剂之前时的肿瘤负荷，所述受试者表现出肿瘤负荷的减少；和/或所述受试者表现出完全缓解或临床缓解。63.权利要求1-62任一项的方法，其中所述抑制剂口服、皮下或静脉内施用。64.权利要求63的方法，其中所述抑制剂口服施用。65.权利要求1-64任一项的方法，其中所述抑制剂每日六次、每日五次、每日四次、每日三次、每日两次、每日一次、每隔一日、一周三次或一周至少一次地施用。66.权利要求65的方法，其中所述抑制剂每日一次或一天两次地施用。67.权利要求1-66任一项的方法，其中所述抑制剂以至少或至少约50mg/天、100mg/天、150mg/天、175mg/天、200mg/天、250mg/天、280mg/天、300mg/天、350mg/天、400mg/天、420mg/天、450mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天或更多的总每日剂量施用。68.权利要求67的方法，其中所述抑制剂以至少或至少约或约或420mg/天的总每日剂量施用。69.权利要求1-67任一项的方法，其中所述抑制剂以少于或约少于或约或420mg每天的量，任选地以至少或至少约280mg/天的量施用。70.权利要求1-69任一项的方法，其中所述T细胞疗法包含为CD4+或CD8+的T细胞。71.权利要求1-70任一项的方法，其中所述T细胞疗法包含对于所述受试者是自体的细胞。72.权利要求1-71任一项的方法，其中所述T细胞疗法包含对于所述受试者是同种异体的T细胞。73.权利要求1-72任一项的方法，其中所述T细胞疗法包括施用包含一定数目的细胞的剂量，所述细胞数目介于或介于约5x105个细胞/kg所述受试者的体重和1x107个细胞/kg之间、0.5x106个细胞/kg和5x106个细胞/kg之间、介于或介于约0.5x106个细胞/kg和3x106个细胞/kg之间、介于或介于约0.5x106个细胞/kg和2x106个细胞/kg之间、介于或介于约0.5x106个细胞/kg和1x106个细胞/kg之间、介于或介于约1.0x106个细胞/kg所述受试者的体重和5x106个细胞/kg之间、介于或介于约1.0x106个细胞/kg和3x106个细胞/kg之间、介于或介于约1.0x106细胞/kg和2x106个细胞/kg之间、介于或介于约2.0x106个细胞/kg所述受试者的体重和5x106个细胞/kg之间、介于或介于约2.0x106个细胞/kg和3x106个细胞/kg之间，或者介于或介于约3.0x106个细胞/kg所述受试者的体重和5x106个细胞/kg之间，每个数值包括在内。74.权利要求1-72任一项的方法，其中所述T细胞疗法包括施用一定剂量的细胞，所述剂量包含少于或少于约或约或1x108个总表达重组受体的细胞，任选CAR+细胞，总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)，诸如少于或约少于或约或5x107、少于或少于约或约或2.5x107、少于或少于约或约或1.0x107、少于或少于约或约或5.0x106、少于或少于约或约或1.0x106、少于或少于约或约或5.0x105、或者少于或少于约或约或1x105个总表达重组受体的细胞，任选CAR+细胞、总T细胞、或总外周血单核细胞(PBMC)。75.权利要求1-72和74任一项的方法，其中所述T细胞疗法包括施用一定剂量的细胞，所述剂量包含1x105至1x108个总表达重组受体的细胞，此数值包括在内，任选CAR+细胞、总T细胞、或总外周血单核细胞(PBMC)，诸如1x105至5x107、1x105至2.5x107、1x105至1.0x107、1x105至5.0x106、1x105至1.0x106、1.0x105至5.0x105、5.0x105至5x107、5x105至2.5x107、5x105至1.0x107、5x105至5.0x106、5x105至1.0x106、1.0x106至5x107、1x106至2.5x107、1x106至1.0x107、1x106至5.0x106、5.0x106至5x107、5x106至2.5x107、5x106至1.0x107、1.0x107至5x107、1x107至2.5x107或2.5x107至5x107个总表达重组受体的细胞，每个数值包括在内，任选CAR+细胞、总T细胞、或总外周血单核细胞(PBMC)。76.权利要求1-75任一项的方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·朴茨，R·A·塞尔门，J·秦，O·巴图雷维奇，H·吉伦特沃特，
申请(专利权)人：朱诺治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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