用于治疗癌症的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症、特别是间皮瘤的包含至少一种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，其中所述抗原组合物负载至树突细胞并且其中将所述负载的树突细胞与一种或多种检查点抑制剂组合施用给患者。本发明专利技术还涉及包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物。本发明专利技术还涉及用作药物、特别是用于治疗间皮瘤的包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物。

Drug compositions for cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的药物组合物专利
本专利技术涉及用于治疗癌症的抗原组合物，其中所述抗原组合物负载至树突细胞，并且所述树突细胞与一种或多种检查点抑制剂组合向患者施用。本专利技术还涉及包含间皮瘤癌细胞相关抗原的组合物及其制药用途。专利技术背景恶性间皮瘤是影响间皮细胞的恶性肿瘤，其中胸膜或腹膜是最常见的发生部位。恶性间皮瘤发生的主要风险因素是通过吸入石棉纤维。尽管自1980-1990年以来西方国家一直禁止使用石棉，但由于该疾病的潜伏期较长(20至50年)，预计将来会出现更多病例。患有恶性间皮瘤的患者预后非常差。没有进行进一步的化疗时，中位数存活持续时间范围为9个月至12个月。如果患者用化疗(培美曲塞(爱宁达)/顺铂)治疗，则存活持续时间略微增加至12至15个月。迄今为止，对于恶性胸膜间皮瘤(以下称为间皮瘤)没有标准的治愈性疗法。此外，手术方法诸如胸膜切除术和胸膜外全肺切除术导致高局部复发率和有问题的存活益处。由于目前疗法的成功有限，迫切需要新的治疗方案。利用免疫系统的效力和特异性的潜力是对癌症免疫疗法日益增长的兴趣的基础。激活患者免疫系统的一种方法利用基于树突细胞的免疫疗法。基于树突细胞的免疫疗法旨在通过增强激活细胞毒性T细胞对肿瘤抗原的识别并因此产生抗肿瘤特异性响应来增强癌症患者的免疫系统。在这方面，众所周知，树突细胞是高度可移动且极其有效的抗原呈递细胞，其位于身体与其环境接触的策略位置。在这些位置，它们识别抗原并将它们运送至次级淋巴器官，在那里它们指导和控制天然杀伤细胞B和T-淋巴细胞的活化，并有效激活它们对抗抗原。这种特性使它们成为用于针对癌症的治疗性策略的有吸引力的候选者。此外，树突细胞可以离体大量产生。在患有恶性间皮瘤的动物模型和人中的在先研究表明，通过基于树突细胞的免疫疗法诱导肿瘤特异性CD8+T-细胞响应伴随有希望的存活率。此外，在这些研究中，还显示基于树突细胞的免疫疗法对于患有恶性间皮瘤的患者是安全且耐受良好的。在这些研究中，使用自体肿瘤裂解物负载树突细胞进行接种。然而，这种自体技术在临床环境中应用时具有局限性，因为从患者获得的肿瘤材料的质量和/或数量通常不足以负载到树突细胞上。由于这种限制，超过80％的患者被排除参与该实验性临床研究。负载树突细胞的另一种来源是使用由间皮瘤癌症细胞系培养物产生的同种异体肿瘤裂解物。基于小鼠的研究表明，由同种异体肿瘤细胞系制备的同种异体裂解物在负载到树突细胞上时能够诱导抗肿瘤响应。进一步确定，当负载到树突细胞上时，同种异体肿瘤裂解物在刺激CD8+T细胞抗肿瘤响应方面与自体肿瘤裂解物一样有效。进一步证明，用有限数量抗原进行治疗的功效通常持续时间短。肿瘤能够相对快速地下调特异性抗原，之后治疗变得无效。此外，还发现在几名患者中，用负载的树突细胞进行治疗的效果随着时间的推移而减弱。显然，在这些患者中，肿瘤还找到了下调特异性抗原和/或制定其他对抗激活的T细胞的应对措施的方式。因此，仍然需要对一般癌症且特别是恶性间皮瘤有效的治愈性或姑息性疗法。专利技术概述本专利技术的第一方面涉及用于治疗癌症的包含至少一种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，其中所述抗原组合物负载至树突细胞并与一种或多种检查点抑制剂一起被施用给有需要的患者。已经发现免疫疗法的功效受到肿瘤产生的免疫抑制环境的显著影响。这种免疫抑制环境的存在阻碍了利用免疫系统效力的尝试。在恶性疾病中报道了增加数量的免疫抑制因子和细胞。一种特定的肿瘤使用策略是靶向所谓的免疫检查点，其充当免疫系统T细胞的关闭开关。为了克服肿瘤的这种防御机制，本专利技术人已经发现，用检查点抑制剂诸如PD1/PD-L1抑制剂治疗患有癌症并且已经进行树突细胞免疫疗法的患者是有益的。尽管已对患有间皮瘤的患者进行了临床试验，但本专利技术人预期患有其他类型癌症的患者也将受益于这种类型的组合治疗。本专利技术的第二方面涉及用于治疗癌症的包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，其中所述抗原负载至树突细胞并被施用给有需要的患者，其中所述治疗有效地延长了患者的无进展存活期和/或总存活期。还发现肿瘤抗原在产生所期望的免疫响应中起重要作用。然而，由于差异抗原表达发生在患者体内存在的不同间皮瘤肿瘤细胞系中，提供仅负载来自间皮瘤细胞系的一种抗原的树突细胞似乎是不够的。本专利技术人已经发现，用至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原负载在治疗间皮瘤中使用的树突细胞特别有效。这样，T细胞更可能识别并侵入肿瘤细胞。本专利技术的最后一个方面涉及使用所述抗原组合物治疗癌症，特别是治疗间皮瘤。定义如本文所用的术语“抗原”具有其常规含义，并且是指能够诱导免疫响应的分子。在本专利技术的上下文中，抗原可以是蛋白或其片段，诸如呈递所述蛋白的表位的(多)肽。然而，使用的抗原也可能是人工肽或模拟肽。本专利技术中使用的抗原优选是获自或源自肿瘤细胞的蛋白质或其部分。如本文所用的术语“表位”具有其常规含义，并且是指被免疫系统识别的抗原的一部分。在本专利技术的上下文中，抗原是蛋白，并且表位是其一部分(即(多)肽、其片段或聚集体)。如本文所用的术语“树突细胞”具有其常规含义，并且是指哺乳动物免疫系统的抗原-呈递细胞(也被称为辅助细胞)。如本文所用的术语“癌症”具有其常规含义，并且是指以体内过度增殖性细胞生长为特征的广泛类型的病症。如本文所用的术语“间皮瘤癌细胞”具有其常规含义，并且是指来自恶性间皮瘤的细胞。如本文所用的术语“用于治疗癌症”具有其常规含义，并且是指肿瘤尺寸减小或癌细胞数量减少，导致癌症缓解或者阻止癌细胞尺寸或细胞数量进一步增长。如本文所用的术语“免疫检查点”具有其常规含义，并且是指免疫系统中发出信号(共刺激分子)或中断信号的分子。如本文所用的术语“检查点抑制剂”具有其常规含义，是指抑制免疫检查点功能的任何化合物，并且通常包括抗体、肽、核酸分子和小分子。如本文所用的术语“冷肿瘤”具有其常规含义，是指其中没有或存在极少量的浸润性细胞毒性T细胞的肿瘤。如本文所用的术语“热肿瘤”具有其常规含义，是指其中存在相当多的有活性或(经由例如不同的免疫检查点)失活的细胞毒性T细胞的肿瘤。如本文所用的术语“无进展存活期”(PFS)具有其常规含义，并且是指从治疗(或随机化)到首次疾病进展或死亡的时间。如本文所用的术语“总存活期”(OS)具有其常规含义，并且是指患者从治疗开始或从初始诊断开始在规定的时间段(诸如1年、约1.5年等)内保持存活。在本专利技术的基础研究中，用于存活分析的事件是任何原因造成的死亡。术语“延长存活”或“增加存活的可能性”意指相对于未治疗的患者(即相对于未用负载有根据本专利技术的抗原组合物的树突细胞治疗的患者)或相对于对照治疗方案诸如仅用化疗剂(诸如用于标准间皮瘤护理中的那些)治疗，在经治疗的患者中增加PFS和/或OS。专利技术详述本专利技术的第一方面涉及用于治疗癌症的包含至少一间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，其中所述抗原组合物负载至树突细胞并与检查点抑制剂一起被施用给有需要的患者。已经发现免疫疗法的功效受到肿瘤产生的免疫抑制环境的显著影响。这种免疫抑制环境的存在阻碍了利用免疫系统效力的尝试。在恶性疾病中报道了增加数量的免疫抑制因子和细胞。一种特定的肿瘤使用策略是靶向所谓的免疫检查点，其用作免疫系本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗癌症的抗原组合物，其包含至少一种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体，其中所述抗原组合物负载至树突细胞并且与一种或多种检查点抑制剂一起被施用给有需要的患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.02 NL 20179181.用于治疗癌症的抗原组合物，其包含至少一种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体，其中所述抗原组合物负载至树突细胞并且与一种或多种检查点抑制剂一起被施用给有需要的患者。2.根据权利要求1所述用途的抗原组合物，其中所述一种或多种检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白：TIM3、CTLA4、PD1、PDL1、PDL2、LAG3、CD137、CD40、OX40、VISTA、CD112R和BTLA，优选TIM3、CTLA4、PD1、PDL1、PDL2和LAG3，更优选PD1和PDL1。3.根据前述权利要求中任一项所述用途的抗原组合物，其中所述检查点抑制剂选自：阿特珠单抗、阿维单抗、度伐单抗、纳武单抗和帕博利珠单抗，优选纳武单抗。4.根据前述权利要求中任一项所述用途的抗原组合物，其中将所述一种或多种检查点抑制剂与所述抗原负载的树突细胞同时或依序施用，优选所述一种或多种检查点抑制剂在施用所述抗原负载的树突细胞之后施用。5.根据前述权利要求中任一项所述用途的抗原组合物，其中所述组合物包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原。6.根据前述权利要求中任一项所述用途的抗原组合物，其中所述组合物包含至少三种、优选至少五种、更优选至少十种间皮瘤癌细胞相关抗原。7.根据前述权利要求中任一项所述用途的抗原组合物，其中所述间皮瘤癌细胞相关抗原选自：RAGE1/MOK、间皮素、EphA2、存活素、WT1、MUC1。8.根据前述权利要求中任一项所述用途的抗原组合物，其中所述间皮瘤癌细胞相关抗原选自：RAGE1/MOK、间皮素、EphA2、存活素、WT1、MUC1、RAB38/NY-MEL-1、BING4、MAGEA12、HER-2/Neu、磷脂酰肌醇聚糖、LMP2。9.根据前述权利要求中任一项所述用途的抗原组合物，其中所述间皮瘤癌细胞相关抗原获自同种异体间皮瘤肿瘤细胞的裂解物，所述同种异体间皮瘤肿瘤细胞来自至少两种不同的细胞系，优选至少三种细胞系，更优选至少四种细胞系，最优选至少五种细胞系。10.根据前述权利要求中任一项所述用途的抗原组合物，其中所述间皮瘤肿瘤细胞系选自Thorr01(保藏号DSMACC3191)、Thorr02(保藏号DSMACC3192)、Thorr03(保藏号DSMACC3193)、Thorr04(保藏号DSMACC3194)、Thorr05(保藏号DSMACC3195)、Thorr06(保藏号DSMACC3196)。11.根据前述权利要求中任一项所述用途的抗原组合物，其中每次接种向患者施用1*106至1*108个...

【专利技术属性】
技术研发人员：琼·格尔特鲁迪斯·雅各布斯·维克托·阿尔茨，
申请(专利权)人：阿姆弗拉公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL