一种阿哌沙班药物组合物及其制备方法技术

一种阿哌沙班药物组合物及其制备方法。本发明专利技术提供了一种阿哌沙班片剂及制备方法，该阿哌沙班片由下述重量百分比含量的原辅料制备而成：阿哌沙班10％、填充剂70％、崩解剂15％、粘合剂2％、润滑剂1.5％、表面离子活性剂1.5％。本品采用湿法制粒工艺，制备工艺简单、易于操作、重现性好、适宜工业化大规模生产，所得阿哌沙班片剂溶出快、稳定性高且对原料药粒径要求低。

A pharmaceutical composition of apisaban and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种阿哌沙班的固体组合物及其制备方法。
技术介绍
阿哌沙班(Apixaban)是百时美施贵宝与辉瑞联合研发的一种抗凝血产品，用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防。阿哌沙班于2011年3月在欧盟批准上市，并于2012年12月获FDA批准该药在美国上市，2013年获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证并在中国上市。Bristol-MyersSquibb公司于2003年公开的世界专利WO2003/049681中公开阿哌沙班的合成方法。其中阿哌沙班为具有以下结构的已知化合物：Bristol-MyersSquibb公司又于2006年7月27日公开的世界专利WO2006078331中，公开阿哌沙班的一种结晶方法；2007年10月18日公开的世界专利WO2007022165中公开阿哌沙班的环糊精复合物处方；2011年9月1日公开阿哌沙班的处方专利WO2011106478；2013年9月26日公开阿哌沙班的液体制剂专利WO2014052678。世界专利WO2011106478公开了使用湿法制粒方法制备的阿哌沙班制剂以及使用较大粒径的药物制剂导致不太理想的暴露，这可能带来质量控制挑战。其进一步公开了用于制备组合物的干法制粒方法，所述组合物包含通过激光散射测量的D90等于或小于约89μm的结晶阿哌沙班颗粒。中国专利CN104095823公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法，其中公开了一种阿哌沙班片的片芯由阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基磺酸钠、硬质酸镁制成，制备方法采用首先将阿哌沙班与乳糖混合粉碎后加入其他辅料混合后直接压片，该制备的阿哌沙班片溶出15min才能实现溶出度平均达到大于80％，溶出30min后才能实现溶出度平均达到90％以上，溶出速度慢，且杂质含量多。因此迫切需要开发一种对粒径要求低、稳定性高和实现快速溶出的阿哌沙班固体组合物。
技术实现思路
现有技术中阿哌沙班组合物具有溶出小，稳定性差以及对粒径要求高的缺点，从而对原料药生产要求较高，工艺要求更为复杂，不适宜于工业化生产。本专利技术通过研究发现一种稳定性高，溶出快且对原料药粒径要求低的阿哌沙班组合物及其制备方法。本专利技术一方面提供一种阿哌沙班的药物组合物，其组成如下：一种阿哌沙班片剂，片芯由阿哌沙班及药用辅料组成，其中，药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂中的一种或多种。阿哌沙班片剂由下述重量百分比的原辅料制备而成：阿哌沙班1％～10％、填充剂50％～75％、崩解剂10％～30％、粘合剂1％～10％、润滑剂1％～5％、表面离子活性剂0.5％～1.5％。优选的方案为，阿哌沙班3％～10％、填充剂55％～75％、崩解剂10％～25％、粘合剂2％～8％、润滑剂1％～3％、表面离子活性剂1％～1.5％。进一步优选的方案为，阿哌沙班5％～10％、填充剂55％～70％、崩解剂15％～25％、粘合剂2％～6％、润滑剂1.5％～2.5％、表面离子活性剂1.2％～1.5％。更进一步优选的方案为，阿哌沙班10％、填充剂70％、崩解剂15％、粘合剂2％、润滑剂1.5％、表面离子活性剂1.5％。其中所述填充剂选自无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、山梨醇或玉米淀粉中的一种或多种；优选无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇或玉米淀粉中的一种或多种；进一步优选微晶纤维素、磷酸氢钙或玉米淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮或干淀粉中的一种或多种；优选羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种；进一步优选羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的一种或两种；所述粘合剂选自羟丙纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或羟丙甲纤维素中的一种或多种；优选甲基纤维素、羧甲纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中一种或多种；进一步优选甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯中的一种或多种；优选硬脂酸镁、硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯中的一种或多种；进一步优选硬脂酸镁或山嵛酸甘油酯中的一种或两种；所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、吐温80或伯洛沙姆中的一种或多种；优选吐温80。其中，所述的填充剂优选微晶纤维素和磷酸氢钙两种，并且微晶纤维素：磷酸氢钙重量百分比为3:1-1:1；优选2:1-1:1；进一步优选1.8:1。阿哌沙班片剂的具体处方为，阿哌沙班1％～10％、微晶纤维素35％～45％、磷酸氢钙15％～30％、羧甲基淀粉钠10％～30％、聚乙烯吡咯烷酮1％～10％、山嵛酸甘油酯1％～5％、吐温800.5％～1.5％；优选的方案为，阿哌沙班3％～10％、微晶纤维素40％～45％、磷酸氢钙15％～30％、羧甲基淀粉钠10％～25％、聚乙烯吡咯烷酮2％～8％、山嵛酸甘油酯1％～3％、吐温801％～1.5％；进一步优选的方案为，阿哌沙班5％～10％、微晶纤维素35％～45％、磷酸氢钙20％～25％、羧甲基淀粉钠15％～25％、聚乙烯吡咯烷酮2％～6％、山嵛酸甘油酯1.5％～2.5％、吐温801.2％～1.5％；更进一步优选的方案为，阿哌沙班10％、微晶纤维素45％、磷酸氢钙25％、羧甲基淀粉钠15％、聚乙烯吡咯烷酮2％、山嵛酸甘油酯1.5％、吐温801.5％；本专利技术的另一目的在于提供一种与前述方案相适应的阿哌沙班片剂的制备方法。所述制备方法如下：(1)将粘合剂加入水中，搅拌溶解；(2)将阿哌沙班、填充剂、崩解剂、表面活性剂搅拌混合；(3)将粘合剂加入步骤(2)中，制粒、整粒、加入润滑剂混合、压片；(4)任选地，还包括包衣步骤。优选的方案为：(1)将聚乙烯吡咯烷酮加入水中，搅拌溶解；(2)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、吐温80加入整粒湿法混合制粒机中，搅拌混合；(3)将聚乙烯吡咯烷酮加入(2)中的湿法混合制粒机中；(4)将(3)中湿颗粒进行湿法制粒；(5)将步骤(4)所得湿颗粒经湿整粒后加入沸腾制粒机中进行干燥；(6)任选地，将步骤(5)所得中间体加入整粒机中进行整粒；(7)将步骤(6)所得中间体加入料斗混合机中，加入山嵛酸甘油酯进行混合；(8)将步骤(7)所得中间体加入压片机中压片，制备片芯；(9)任选地，用膜包衣对步骤(8)的片芯进行薄膜包衣；其中，包衣增重均为2.0％～2.5％。进一步优选的方案为：(1)将聚乙烯吡咯烷酮过筛备用；(2)将聚乙烯吡咯烷酮加入水中，搅拌溶解至澄清透明；(3)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、吐温80加入整粒湿法混合制粒机中，搅拌混合；(4)将聚乙烯吡咯烷酮加入(3)中的湿法制粒机中；(5)将(4)中湿颗粒进行湿法制粒，低速制粒：搅拌桨转速120rpm，制粒刀转速1200rpm，制粒120s；高速制粒：搅拌桨转速175rpm，制粒刀转速1800rpm，制粒60s；(6)将步骤(5)所得湿颗粒经湿整粒后加入沸腾制粒机中进行干燥，干燥温度为45℃，水分控制≤4.00％；(7)将步骤(6)所得中间体加入整粒机中进行整粒，整粒机转速为3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿哌沙班片剂，其特征在于，所述片剂包含填充剂，填充剂为微晶纤维素和磷酸氢钙。

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班片剂，其特征在于，所述片剂包含填充剂，填充剂为微晶纤维素和磷酸氢钙。2.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述的微晶纤维素：磷酸氢钙重量百分比为3:1-1:1；优选2:1-1:1；进一步优选1.8:1。3.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，由下述重量百分比的原辅料制备而成：优选：进一步优选：更优选：4.根据权利要求3所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮或干淀粉中的一种或多种；优选羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素或交联聚维酮中的一种或多种；进一步优选羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的一种或两种；所述粘合剂选自羟丙纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或羟丙甲纤维素中的一种或多种；优选甲基纤维素、羧甲纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中一种或多种；进一步优选甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯中的一种或多种；优选硬脂酸镁、硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯中的一种或多种；进一步优选硬脂酸镁或山嵛酸甘油酯中的一种或两种；所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、吐温80或伯洛沙姆中的一种或多种；优选吐温80。5.根据权利要求1-4任意一项所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述阿哌沙班片剂的组成为：优选：进一步优选：更优选：6.制备权利要求1-5任意一项所述的阿哌沙班片剂的方法，其具体步骤如下：(1)将粘合剂加入水中，搅拌溶解；(2)将阿哌沙班、填充剂、崩解剂、表面活性剂搅拌混合；(3)将粘合剂加入步骤(2)中，制粒、整粒、加入润滑剂混合、压片；(4)任选地，还包括包衣步骤。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，具体步骤如下：(1)将聚乙烯吡咯烷酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦连港，李孝壁，宗书敏，许春敏，
申请(专利权)人：常州恒邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32