制备磺酰脲胆汁酸衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。这些化合物和药物组合物可用作FXR或TGR5调节剂。具体地，本发明专利技术涉及胆汁酸衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术涉及制备化合物(II)及其盐和衍生物的方法，它们是生物活性分子合成中，特别是FXR和TGR5调节剂的合成中有用的中间体。本发明专利技术还涉及制备化合物(III)及其二乙胺盐的方法。

Preparation of Sulfonylurea Bile Acid Derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备磺酰脲胆汁酸衍生物的方法相关申请本申请要求2016年11月29日提交的美国临时申请No.62/427,354的优先权。上述申请的全部教导通过引用结合于本文。
本专利技术涉及用于制备可用作FXR或TGR5调节剂的生物活性分子的方法和中间体，尤其涉及胆汁酸衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
类法尼醇X受体(FXR)是最初从大鼠肝脏cDNA文库中鉴定的孤儿核受体(BM.Forman,etal.,Cell,1995,81(5),687-693)，其与昆虫蜕皮激素受体最密切相关。FXR是配体激活的转录因子的核受体家族的成员，其包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf,etal.,Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相关生理配体是胆汁酸(D.Parksetal.,Science,1999,284(5418),1362-1365)。最有效力的一种是鹅去氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸稳态的几种基因的表达。法尼醇和衍生物，一起称为类法尼醇，最初被描述为以高浓度激活大鼠直系同源受体，但它们不激活人或小鼠受体。FXR在肝脏中表达，遍及整个胃肠道，包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾。除了控制细胞内的基因表达，FXR似乎还通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子来参与旁分泌和内分泌信号转导(J.Holtetal.,GenesDev.,2003,17(13),1581-1591；T.Inagakietal.,CellMetab.,2005,2(4),217-225)。用作FXR调节剂的小分子化合物已在以下公布中公开：WO2000/037077、WO2003/015771、WO2004/048349、WO2007/076260、WO2007/092751、WO2007/140174、WO2007/140183、WO2008/051942、WO2008/157270、WO2009/005998、WO2009/012125、WO2008/025539、WO2008/025540、WO2011/020615和WO2013/007387。最近还对其他小分子FXR调节剂进行了综述(R.C.Buijsmanetal.Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。TGR5受体是已被鉴定为对胆汁酸(BA)有反应的细胞表面受体的G蛋白偶联受体。已经发现TGR5的一级结构及其对胆汁酸的反应性在人、牛、兔、大鼠和小鼠中的TGR5中高度保守，因此表明TGR5具有重要的生理功能。已发现TGR5不仅广泛分布于淋巴组织中，还广泛分布于其他组织中。在胎盘、脾和单核细胞/巨噬细胞中检测到高水平的TGR5mRNA。已经显示胆汁酸诱导TGR5融合蛋白从细胞膜到细胞质的内化(Kawamataetal.,J.Bio.Chem.,2003,278,9435)。已发现TGR5与Takedaetal.,FEBSLett.2002,520,97-101报道的hGPCR19相同。TGR5与在不同的细胞类型中广泛表达的cAMP的细胞内积累有关。虽然这种膜受体在巨噬细胞中的激活降低了促炎细胞因子的产生，(Kawamata,Y.,etal.,J.Biol.Chem.2003,278,9435-9440)但是脂肪细胞和肌细胞内的BA对TGR5的刺激增强能量消耗(Watanabe,M.,etal.Nature.2006,439,484-489)。后一种作用涉及2型碘甲腺原氨酸脱碘酶(D2)的cAMP依赖性诱导，其通过局部将T4转化为T3，引起甲状腺激素活性增加。与TGR5在控制能量代谢中的作用一致，当用高脂肪饮食攻击时，雌性TGR5敲除小鼠显示出显着的脂肪积累和体重增加，表明缺乏TGR5降低能量消耗并引起肥胖(Maruyama,T.,etal.,J.Endocrinol.2006,191,197-205)。此外，还报道了，与TGR5参与能量稳态相关，胆汁酸激活膜受体促进小鼠肠内分泌细胞系中胰高血糖素样肽1(GLP-1)的产生(Katsuma,S.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,329,386-390)。基于所有上述观察，TGR5是治疗疾病的有吸引力的靶点，例如肥胖症、糖尿病和代谢综合征。除了使用TGR5激动剂治疗和预防代谢疾病之外，调节TGR5调节剂的化合物还可用于治疗其他疾病，例如中枢神经疾病以及炎性疾病(WO01/77325和WO02/84286)。TGR5的调节剂还提供调节胆汁酸和胆固醇稳态、脂肪酸吸收以及蛋白质和碳水化合物消化的方法。需要开发用于治疗和预防疾病的FXR和/或TGR5调节剂。本专利技术已经确认了调节FXR和/或TGR的含有氨基、脲、磺酰脲或磺酰胺部分的化合物，以及使用这些化合物治疗疾病的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及制备式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中，R1选自由以下组成的组：1)取代或未取代的-C1-C8烷基；2)取代或未取代的-C2-C8烯基；3)取代或未取代的-C2-C8炔基；4)取代或未取代的-C3-C8环烷基；5)取代或未取代的芳基；6)取代或未取代的芳基烷基；7)取代或未取代的3-至12-元杂环烷基；8)取代或未取代的杂芳基；9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及10)NR2R3；其中，R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基、取代或未取代的-C3-C8环烷基。替代地，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3-至12-元杂环。式(I)化合物的优选实施方式是化合物(III)：在某些实施方式中，本专利技术涉及制备化合物(III)的二烷基铵盐的方法。在某些实施方式中，本专利技术涉及制备化合物(III)的二烷基铵盐的结晶形式的方法。在某些实施方式中，本专利技术涉及一种制备化合物(III)的固体无定形形式的方法，通过将化合物(III)溶解于极性溶剂，诸如，但不限于甲醇、乙醇、乙酸异丙酯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈，然后将所得溶液与反溶剂，诸如，但不限于水或可混溶的非极性溶剂，诸如己烷或庚烷混合，以沉淀无定形形式。优选地，将化合物(III)溶解在甲醇中，然后将甲醇溶液加入水中以沉淀化合物(III)的无定形形式。在某些实施方式中，本专利技术涉及制备化合物(II)及其盐和衍生物的方法，其是合成包括式(I)化合物的生物活性分子的有用中间体。本专利技术还涉及用于增加式(I)的化合物、化合物(II)和化合物(III)的中等和大规模生产的产物产率和减少其工艺步骤的方法。式(I)的化合物和化合物(III)可用于治疗慢性肝病，诸如选自由原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱导的胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、肠外营养相关性胆汁淤积(PNAC)，细菌过度生长或败血症相关胆汁淤积、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关移植物抗宿主病、活体供体移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病，肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合征(Sjogren's本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式I化合物的无定形固体形式的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.29 US 62/427,3541.一种制备式I化合物的无定形固体形式的方法：其中，R1选自由以下组成的组：1)取代或未取代的-C1-C8烷基；2)取代或未取代的-C2-C8烯基；3)取代或未取代的-C2-C8炔基；4)取代或未取代的-C3-C8环烷基；5)取代或未取代的芳基；6)取代或未取代的芳基烷基；7)取代或未取代的3至12元杂环烷基；8)取代或未取代的杂芳基；9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及10)NR2R3；其中，R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基、取代或未取代的-C3-C8环烷基，替代地，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环；所述方法包括以下步骤：a)使7-酮基石胆酸与羟基保护试剂反应，以产生化合物2；其中PG1是羟基保护基团；b)在R4CH2OH存在下使化合物2与叠氮化物源反应，以产生化合物3：其中R4是取代或未取代的苯基；c)使化合物3脱保护以产生化合物4：d)使化合物4与硅烷化剂在碱存在下反应，以产生化合物5：其中PG2是硅烷基基团；e)使化合物5与乙醛在路易斯酸存在下反应，以产生化合物6：f)氢化化合物6以产生化合物7：g)使化合物7与碱在质子溶剂或质子溶剂与非质子溶剂的混合物中反应，以产生化合物8：h)还原化合物8，以产生化合物(II)；并且所述化合物(II)可任选地用酸进一步酸化：i)任选地使化合物(II)与HA反应以形成盐9，其中HA是酸，j)使化合物(II)或所述盐9与磺酰胺试剂反应，以形成式(I)化合物：k)用二乙胺处理所述式(I)化合物，以产生式(IV)化合物：以及l)用酸处理所述式(IV)化合物，从而产生所述式(I)化合物的无定形形式。2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1是3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤a)中，所述羟基保护试剂是TBSCl。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤b)中，所述叠氮化物源是DPPA。5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤c)中，化合物3通过与HCl在甲醇中反应脱保护。6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤d)中，所述硅烷化剂是TMSOTf。7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤e)中，所述路易斯酸是BF3.Et2O。8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤g)中，所述碱是NaOH。9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤h)中，所述还原剂是NaBH4。10.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤j)中，所述磺酰胺试剂用10E表示，其中，R1如权利要求1中所限定。11.根据权利要求2所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：王国强，何勇，戴鹏，许国友，王斌，龙江，柯日新，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US