一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法技术

本发明专利技术公开了一种连续制备(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸的方法，本方法通过将L‑苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，制得(2S,3R)‑2‑氯‑3‑羟基丁酸，然后再将(2S,3R)‑2‑氯‑3‑羟基丁酸通过过渡槽引入至反应釜中进行环合反应，且本发明专利技术通过采用多个反应釜溢流方式进行连续环合反应，制得(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸钠盐，酸化后采用有机溶剂进行萃取制得(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸成品，本方法采用微反应器与釜式连续组合的方式合成(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸，具有效率高、成本低、操作简单、安全可控的优点。

A Continuous Method for Preparing (2R, 3R) -2,3-Epoxybutyric Acid

【技术实现步骤摘要】
一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法
本专利技术属于药物化学
，尤其涉及一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法。
技术介绍
手性环氧丁酸是一种重要的手性药物合成中间体。(2R,3R)-2,3-环氧丁酸经过酰胺化和取代开环可方便合成青霉素类、头孢霉素类、培南类抗生素的手性β-内酰胺四环。该反应良好的手性合成价值体现在手性环氧开环后能够形成分子特定区域的手性结构。因此，在抗生素药物合成中具有重要意义。现有的手性(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的合成都是间歇反应制备。间歇反应的主要缺点是反应繁琐，效率低、成本高，并且重氮化反应是危化工艺，间歇操作安全性相对较低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法，该制备方法高效、成本低并且安全。为解决上述问题，本专利技术的技术方案为：一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法，包括如下步骤：获取制备所述(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的L-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液；将所述L-苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，控制所述L-苏氨酸溶液的加入流速为80～520g/h，所述亚硝酸钠溶液的加入流速为40～260g/h，反应温度为10～40℃，反应时间为10-100s，得到(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸；反应完成后，将制得的所述(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸引入过渡槽中，并进行搅拌，搅拌时间为0～1h；搅拌完成后，将所述(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸引入反应釜中，并在所述反应釜中加入氢氧化钠溶液，控制所述氢氧化钠溶液的加入流速为80～520g/h，进行釜式连续环合反应，所述釜式连续环合反应是指若干个所述反应釜采用溢流方式进行连续反应，控制环合反应温度为10～40℃，每个所述反应釜中的环合反应时间为1～5h，得到(2R,3R)-2,3-环氧丁酸钠盐；釜式连续环合反应完成后，将制得的所述(2R,3R)-2,3-环氧丁酸钠盐中加入盐酸，控制溶液PH值为1.5～2.5，再加入有机溶剂萃取，回收有机层，得到(2R,3R)-2,3-环氧丁酸有机溶液；将所述(2R,3R)-2,3-环氧丁酸有机溶液减压浓缩，制得所述(2R,3R)-2,3-环氧丁酸成品。优选地，所述获取制备所述(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的L-苏氨酸溶液进一步包括：将L-苏氨酸溶解于酸性溶剂中，得到L-苏氨酸混合溶液；搅拌所述L-苏氨酸混合溶液，待所述L-苏氨酸混合溶液溶清后进行冷却，制得所述L-苏氨酸溶液；优选地，所述酸性溶剂为盐酸。优选地，所述L-苏氨酸溶液的质量浓度为29％。优选地，所述L-苏氨酸溶液的加入流速为165～175g/h，所述亚硝酸钠溶液的加入流速为75～85g/h，所述反应温度为20～30℃，所述反应时间为40-50s，所述氢氧化钠溶液的加入流速为160～170g/h，所述环合反应温度为10～20℃，所述环合反应时间为2～4h。优选地，所述将所述L-苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应进一步包括通过计量泵将所述L-苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应。优选地，所述反应釜的个数为3～5个。优选地，所述L-苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液的摩尔配比为1:1～1.2。优选地，所述亚硝酸钠溶液的质量浓度为40％。优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。本专利技术由于采用以上技术方案，使其与现有技术相比具有以下的优点和积极效果：1)本专利技术提供了一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法，本方法通过将L-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，制得(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸，然后再将(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸通过过渡槽引入至反应釜中进行环合反应，且本专利技术通过采用多个反应釜溢流方式进行连续环合反应，制得(2R,3R)-2,3-环氧丁酸钠盐，酸化后采用有机溶剂进行萃取制得(2R,3R)-2,3-环氧丁酸成品，本方法采用微反应器与釜式连续组合的方式合成(2R,3R)-2,3-环氧丁酸，具有效率高、成本低、操作简单、安全可控的优点。附图说明图1为一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法的流程图；具体实施方式以下结合附图和具体实施例对本专利技术提出的一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法作进一步详细说明。根据下面说明和权利要求书，本专利技术的优点和特征将更清楚。本专利技术以L-苏氨酸为原料制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的化学反应式如下：参看图1所示，图1为一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法的流程图，本专利技术提供了一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法，包括如下步骤：获取制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的L-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液；将L-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，控制L-苏氨酸溶液的加入流速为80～520g/h，亚硝酸钠溶液的加入流速为40～260g/h，反应温度为10～40℃，反应时间为10-100s，得到(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸；反应完成后，将制得的(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸引入过渡槽中，并进行搅拌，搅拌时间为0～1h；搅拌完成后，将(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸引入反应釜中，并在所述反应釜中加入氢氧化钠溶液，控制氢氧化钠溶液的加入流速为80～520g/h，进行釜式连续环合反应，釜式连续环合反应是指若干个反应釜采用溢流方式进行连续反应，控制环合反应温度为10～40℃，每个反应釜中的环合反应时间为1～5h，得到(2R,3R)-2,3-环氧丁酸钠盐；釜式连续环合反应完成后，将制得的(2R,3R)-2,3-环氧丁酸钠盐中加入盐酸，控制溶液PH值为1.5～2.5，再加入有机溶剂萃取，回收有机层，得到(2R,3R)-2,3-环氧丁酸有机溶液；将(2R,3R)-2,3-环氧丁酸有机溶液减压浓缩，制得(2R,3R)-2,3-环氧丁酸成品。获取制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的L-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液，在本实施例中，获取制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的L-苏氨酸溶液进一步包括如下步骤：首先将L-苏氨酸溶解于酸性溶剂中，酸性溶剂可以选为盐酸，得到L-苏氨酸混合溶液；然后搅拌L-苏氨酸混合溶液，待L-苏氨酸混合溶液全部溶解后进行冷却，制得L-苏氨酸溶液，L-苏氨酸溶液的质量浓度为29％。将L-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，L-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液的摩尔配比为1:1～1.2，优选地，亚硝酸钠溶液的质量浓度为40％。优选地，通过计量泵将所述L-苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，并且控制L-苏氨酸溶液的加入流速为80～520g/h，优选L-苏氨酸溶液的加入流速为165～175g/h，亚硝酸钠溶液的加入流速为40～260g/h，优选亚硝酸钠溶液的加入流速为75～85g/h，反应温度为10～40℃，优选反应温度为20～30℃，反应时间为10-100s，优选反应时间为40-50s，得到(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸。待微反应器中的反应完成后，将制得的(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸引入过渡槽中，并进行搅拌，搅拌时间为0～1h，然后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种连续制备(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：获取制备所述(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸的L‑苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液；将所述L‑苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，控制所述L‑苏氨酸溶液的加入流速为80～520g/h，所述亚硝酸钠溶液的加入流速为40～260g/h，反应温度为10～40℃，反应时间为10‑100s，得到(2S,3R)‑2‑氯‑3‑羟基丁酸；反应完成后，将制得的所述(2S,3R)‑2‑氯‑3‑羟基丁酸引入过渡槽中，并进行搅拌，搅拌时间为0～1h；搅拌完成后，将所述(2S,3R)‑2‑氯‑3‑羟基丁酸引入反应釜中，并在所述反应釜中加入氢氧化钠溶液，控制所述氢氧化钠溶液的加入流速为80～520g/h，进行釜式连续环合反应，所述釜式连续环合反应是指若干个所述反应釜采用溢流方式进行连续反应，控制环合反应温度为10～40℃，每个所述反应釜中的环合反应时间为1～5h，得到(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸钠盐；釜式连续环合反应完成后，将制得的所述(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸钠盐中加入盐酸，控制溶液PH值为1.5～2.5，再加入有机溶剂萃取，回收有机层，得到(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸有机溶液；将所述(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸有机溶液减压浓缩，制得所述(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸成品。...

【技术特征摘要】
1.一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：获取制备所述(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的L-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液；将所述L-苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，控制所述L-苏氨酸溶液的加入流速为80～520g/h，所述亚硝酸钠溶液的加入流速为40～260g/h，反应温度为10～40℃，反应时间为10-100s，得到(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸；反应完成后，将制得的所述(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸引入过渡槽中，并进行搅拌，搅拌时间为0～1h；搅拌完成后，将所述(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸引入反应釜中，并在所述反应釜中加入氢氧化钠溶液，控制所述氢氧化钠溶液的加入流速为80～520g/h，进行釜式连续环合反应，所述釜式连续环合反应是指若干个所述反应釜采用溢流方式进行连续反应，控制环合反应温度为10～40℃，每个所述反应釜中的环合反应时间为1～5h，得到(2R,3R)-2,3-环氧丁酸钠盐；釜式连续环合反应完成后，将制得的所述(2R,3R)-2,3-环氧丁酸钠盐中加入盐酸，控制溶液PH值为1.5～2.5，再加入有机溶剂萃取，回收有机层，得到(2R,3R)-2,3-环氧丁酸有机溶液；将所述(2R,3R)-2,3-环氧丁酸有机溶液减压浓缩，制得所述(2R,3R)-2,3-环氧丁酸成品。2.根据权利要求1所述的连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法，其特征在于，所述获取制备所述(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的L-苏氨酸溶液进一步包括：将L-苏氨酸溶解于酸性溶剂中，得到L-苏氨酸混合溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：王朝阳，毛海舫，陈文博，刘吉波，姚跃良，朱炽雄，袁嘉成，陈红，李箫磊，芮姣，王淑荣，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：上海,31