用于检测阿尔茨海默病基因变体的组合物、方法和试剂盒技术

本文提供了与神经障碍的遗传变异相关的方法，试剂盒和装置。例如，使用这种遗传变异来评估患阿尔茨海默病的易感性的方法，试剂盒和装置。

Compositions, methods and kits for detecting Alzheimer's disease gene variants

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于检测阿尔茨海默病基因变体的组合物、方法和试剂盒交叉引用本申请要求于2017年5月17日提交的美国临时申请第62/507344号；2017年2月10日提交的美国临时申请第62/457640号；以及2016年10月31日提交的美国临时申请第62/415236号的权益，将其通过引用整体并入本文。专利技术背景阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病。随着全球人口老龄化，AD的患病率不断增加，近年已成为老年群体死亡的主要原因之一。AD是最常见的痴呆症类型，影响全球超过4,688万人。在中国，荟萃(meta)分析显示过去几十年痴呆症群体迅速增加，AD患者总数从1990年的190万增加到2010年的570万。专利技术简述一方面提供了用于检测疑似患有阿尔茨海默病(AD)的受试者基因变体的方法，所述方法包括：a.从所述受试者获得生物样品；b.使所述生物样品与所述基因变体的特异性探针接触，所述基因变体包含表1列出的一种或多种单核苷酸多态性(SNP)；以及c.检测所述探针和所述基因变体之间的结合。在一些方面，所述SNP包含rs12339504、rs11603664、rs72713460、rs12442709、rs12606254、rs4806915、rs73052335、rs2836293、rs2591054、rs928771、或其组合。在某些方面，所述受试者是哺乳动物。在某些方面，所述哺乳动物是人类。在某些方面，所述生物样品包含核酸。在某些方面，该方法还包括从所述生物样品中纯化所述核酸。在某些方面，所述检测包括扩增所述核酸。在某些方面，所述检测包括对所述核酸进行测序。在某些方面，从血液、唾液、尿液、血清、汗液、泪液、皮肤、组织或毛发收集所述生物样品。在某些方面，所述检测包括使用聚合酶链式反应(PCR)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、质谱、测序、Northern印迹、免疫组织化学、基因分型阵列、微阵列、RNA表达阵列中的至少一种，或其任何组合。在某些方面，所述测序包括高通量测序。在某些方面，所述高通量测序包括大规模平行信号测序(MPSS)、聚合酶克隆测序、454焦磷酸测序、Illumina测序、SOLiD测序、离子半导体测序、DNA纳米球测序、Heliscope单分子测序、单分子实时(SMRT)测序、纳米孔DNA测序，或其任何组合。在某些方面，所述受试者至少约20岁、至少约30岁、至少约40岁、至少约50岁、至少约60岁、或至少约70岁。在某些方面，所述受试者没有AD症状。在某些方面，所述受试者有AD的症状。在某些方面，所述症状包括游荡和迷路、处理金钱和支付账单有问题、重复发问、花费更长时间来完成日常任务、丢失物品或把物品错放在奇怪的地方、性格和行为改变、加剧失忆和混乱、辨认家人和朋友出现问题、无法学习新事物、难以执行多步骤的任务、应对新环境有问题、幻觉、妄想、偏执、冲动行为、无法沟通、体重下降、抽搐、皮肤感染、吞咽困难、呜咽、呻吟、咕噜、睡眠增加、肠和膀胱失控、或其任何组合。在某些方面，该方法还包括基于所述基因变体的存在来评估所述受试者的AD风险。在某些方面，该方法还包括基于表3中列出的基因变体的存在来评估所述受试者的所述AD风险。在某些方面，该方法还包括基于表12中列出的单倍型的存在来评估所述受试者的所述AD风险。在某些方面，该方法还包括基于表13中列出的单倍型的存在来评估所述受试者的所述AD风险。在某些方面，该方法还包括基于表4中列出的基因变体的存在来评估所述受试者的所述AD风险。在某些方面，该方法还包括基于临床信息来评估所述受试者的所述AD风险。在某些方面，所述临床信息包括年龄、性别、教育水平、认知表现评分、吸烟、糖尿病、高血压、异常胆固醇水平、所述受试者有AD、痴呆症、异常胆固醇水平、中风、脑梗塞、糖尿病、高血压中的一种或多种家族史，或其任何组合。在某些方面，所述临床信息包括年龄、认知表现和AD或脑梗塞的家族史，或其任何组合。在某些方面，该方法还包括测量靶基因或其部分的转录物水平。在某些方面，所述靶基因列于表8中。在某些方面，该方法还包括基于所述基因变体、所述单倍型、所述临床信息和/或所述转录物水平的所述存在来评估所述受试者的AD状态。在某些方面，该方法还包括测量目标代谢物的水平。在某些方面，所述目标代谢物列于表9中。在某些方面，该方法还包括基于所述基因变体、所述单倍型、所述临床信息的存在和/或所述目标代谢物的水平来评估所述受试者的所述AD状态。在某些方面，该方法还包括评估所述受试者的脑图像数据。在某些方面，所述脑图像数据通过计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)、功能性MRI(fMRI)、正电子发射断层摄影(PET)或其任何组合而生成。在某些方面，该方法还包括评估所述受试者的AD状态。在某些方面，所述评估是基于医生、心理学家、神经病学家、精神病学家或其他可以对受试者进行AD筛查的专业人员的评估。在某些方面，所述评估包括评估所述受试者的运动技能、自主神经功能、神经精神病学、情绪、认知、行为、思想、感知能力、过去的病史或其组合。在某些方面，所述评估是通过观察、问卷、检核表、测试或其任何组合来执行。在某些方面，所述受试者的种族是东亚人。在某些方面，所述受试者是中国人。在某些方面，所述受试者是高加索人。在某些方面，该方法还包括基于所述基因变体生成遗传风险评分(GRS)。在某些方面，所述GRS指示AD的状态。在某些方面，所述AD的状态包括低风险、中等风险或高风险。在某些方面，该方法还包括将所述受试者分层成用于进一步行动的类别。在某些方面，所述用于进一步行动的所述类别包括进一步的诊断类别、药物发现类别、药物评估类别或治疗类别。在某些方面，所述用于进一步行动的所述类别包括所述治疗类别，并且其中所述方法还包括对所述受试者给予治疗。在某些方面，该方法还包括对所述受试者给予治疗。在某些方面，所述给予所述治疗包括给予多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、乙酰胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体阻滞剂、美金刚、西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、曲唑酮、劳拉西泮、奥沙西泮、阿立哌唑、氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、去甲替林、曲唑酮、三环类抗抑郁药、苯二氮卓类药物、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、唑吡坦、扎来普隆、水合氯醛、利培酮、奥氮平、喹硫平、氟哌啶醇、辅酶Q10、泛醌、珊瑚钙、银杏叶、石杉碱甲、Ω-3脂肪酸、磷脂酰丝氨酸、或其组合。一方面提供了鉴定可用于治疗阿尔茨海默病(AD)的化合物的方法，所述方法包括：a.提供表达包含基因变体的基因的细胞，其中所述基因变体包含表1列出的一种或多种单核苷酸多态性(SNP)；b.使所述细胞与化合物接触；和c.相对于所述基因在所述化合物不存在的情况下的所述表达水平，测量所述基因的表达水平，其中基于所述基因在所述化合物存在的情况下的所述表达水平，所述化合物被鉴定为可用于治疗阿尔茨海默病(AD)。在某些方面，相对于所述基因在所述化合物不存在的情况下的所述表达水平，所述基因在所述化合物存在的情况下的所述表达降低。在某些方面，相对于所述基因的在所述化合物不存在的情况下的所述表达水平，所述基因的所述表达增强。在某些方面，所述基因在所述化合物存在的情况下的所述表达，与所述基因在所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于检测疑似患有阿尔茨海默病(AD)的受试者的基因变体的方法，所述方法包括：a.从所述受试者获得生物样品；b.使所述生物样品与所述基因变体特异性探针接触，所述基因变体包含表1列出的一种或多种单核苷酸多态性(SNP)；c.检测所述探针与所述基因变体之间的结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.31 US 62/415,236;2017.02.10 US 62/457,640;1.用于检测疑似患有阿尔茨海默病(AD)的受试者的基因变体的方法，所述方法包括：a.从所述受试者获得生物样品；b.使所述生物样品与所述基因变体特异性探针接触，所述基因变体包含表1列出的一种或多种单核苷酸多态性(SNP)；c.检测所述探针与所述基因变体之间的结合。2.如权利要求1的方法，其中所述SNP包含rs12339504、rs11603664、rs72713460、rs12442709、rs12606254、rs4806915、rs73052335、rs2836293、rs2591054、rs928771或其组合。3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。4.如权利要求3所述的方法，其中所述哺乳动物是人。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述生物样品包含核酸。6.如权利要求5所述的方法，其还包括从所述生物样品中纯化所述核酸。7.权利要求5-6中任一项所述的方法，其中所述检测包括扩增所述核酸。8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述检测包括对所述核酸进行测序。9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其中所述生物样品是从血液、唾液、尿液、血清、泪液、皮肤、组织或毛发中收集的。10.如权利要求5-9中任一项所述的方法，其中所述检测包括使用以下中的至少一种：聚合酶链式反应(PCR)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、质谱、测序、northern印迹、免疫组织化学、基因分型阵列、微阵列、RNA表达阵列、或其任何组合。11.如权利要求10所述的方法，其中所述测序包括高通量测序。12.如权利要求11所述的方法，其中所述高通量测序包括：大规模平行信号测序(MPSS)、聚合酶克隆测序、454焦磷酸测序、illumina测序、SOLiD测序、离子半导体测序、DNA纳米球测序、heliscope单分子测序、单分子实时(SMRT)测序、纳米孔DNA测序、或其任何组合。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述受试者至少约20岁、至少约30岁、至少约40岁、至少约50岁、至少约60岁、或至少约70岁。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述受试者无AD症状。15.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述受试者有AD症状。16.如权利要求15所述的方法，其中所述症状包括：游荡和迷路、处理金钱和支付账单有问题、重复发问、花费更长时间来完成日常任务、丢失物品或将物品错放在奇怪的地方、性格和行为改变、加剧失忆和混乱、辨认家人和朋友有问题、无法学习新事物、难以执行多步骤的任务、应对新处境有问题、幻觉、妄想、偏执、冲动行为、无法沟通、体重下降、抽搐、皮肤感染、吞咽困难、呜咽、呻吟、咕噜、睡眠增加、大肠和膀胱失控、或其任何组合。17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其还包括基于所述基因变体的存在来评估所述受试者的AD风险。18.如权利要求17所述的方法，其还包括基于表3列出的基因变体的存在来评估所述受试者的所述AD风险。19.如权利要求17或18所述的方法，其还包括基于表12列出的单倍型的存在来评估所述受试者的所述AD风险。20.如权利要求17，18或19所述的方法，其还包括基于表13列出的单倍型的存在来评估所述受试者的所述AD风险。21.如权利要求17-20中任一项所述的方法，其还包括基于表4列出的基因变体的存在来评估所述受试者的所述AD风险。22.如权利要求17-21中任一项所述的方法，其还包括基于临床信息来评估所述受试者的所述AD风险。23.如权利要求22所述的方法，其中所述临床信息包括：年龄、性别、教育水平、认知表现评分、吸烟、糖尿病、高血压、异常胆固醇水平、所述受试者具有AD、痴呆、异常胆固醇水平、中风、脑梗塞、糖尿病、高血压中的一种或多种家族史，或其任何组合。24.如权利要求23所述的方法，其中所述临床信息包括：年龄、认知表现、以及AD或脑梗塞的家族史，或其任何组合。25.如根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其还包括测量靶基因或其部分的转录物水平。26.如权利要求25所述的方法，其中所述靶基因列于表8中。27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其还包括基于所述基因变体的所述存在，所述单倍型的所述存在，所述临床信息和/或所述转录物水平来评估所述受试者的AD状态。28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其还包括测量目标代谢物的水平。29.如权利要求28所述的方法，其中所述目标代谢物列于表9中。30.如权利要求27或29所述的方法，其还包括基于所述基因变体的所述存在、所述单倍型的所述存在，所述临床信息和/或所述目标代谢物的所述水平来评估所述受试者的所述AD状态。31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其还包括评估所述受试者的脑图像数据。32.如权利要求31所述的方法，其中所述脑图像数据通过以下生成：计算器断层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)、功能性MRI(fMRI)、正电子发射断层摄影(PET)、或其任何组合。33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其还包括评估所述受试者的AD状态。34.如权利要求27，30或33所述的方法，其中所述评估基于医生、心理学家、神经病学家、精神病学家、或可以对所述受试者进行AD筛查的其他专业人员的评估。35.如权利要求34所述的方法，其中所述评估包括评估所述受试者的运动技能、自主神经功能、神经精神病学、情绪、认知、行为、思想、感知能力、过去的病史、或其组合。36.如权利要求35所述的方法，其中所述评估通过以下来进行：观察、问卷、检查表、测试、或其任何组合。37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者的种族是东亚人。38.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者是中国人。39.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者是高加索人。40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其还包括基于所述基因变体产生遗传风险评分(GRS)。41.如权利要求40所述的方法，其中所述GRS指示AD的状态。42.如权利要求27-41中任一项所述的方法，其中所述AD状态包括低风险、中等风险或高风险。43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其还包括将所述受试者分层为用于进一步行动的类别。44.如权利要求43所述的方法，其中所述用于进一步行动的所述类别包括：另外的诊断类别、药物发现类别、药物评估类别或治疗类别。45.如权利要求44所述的方法，其中所述用于进一步行动的所述类别包括所述治疗类别，并且其中所述方法还包括给予所述受试者治疗。46.如权利要求1-44中任一项所述的方法，其还包括给予所述受试者治疗。47.如权利要求45或46所述的方法，其中所述给予所述治疗包括施用多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、乙酰胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体阻滞剂、美金刚、西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、曲唑酮、劳拉西泮、奥沙西泮、阿立哌唑、氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、去甲替林、曲唑酮、三环类抗抑郁药、苯二氮卓类药物、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、唑吡坦、扎来普隆、水合氯醛、利培酮、奥氮平、喹硫磷、氟哌啶醇、辅酶Q10、泛醌、珊瑚钙、银杏叶、石杉碱甲、ω-3脂肪酸、磷脂酰丝氨酸、或其组合。48.用于鉴定可用于治疗阿尔茨海默病(AD)的化合物的方法，所述方法包括：a.提供表达包含基因变体的基因的细胞，其中所述基因变体包含表1列出的一种或多种单核苷酸多态性(SNP)；b.用化合物接触所述细胞；以及c.相对于所述化合物不存在时所述基因的所述表达水平，测量所述基因的表达水平，其中基于所述化合物存在时所述基因的所述表达水平来鉴定所述化合物可用于治疗阿尔茨海默病(AD)。49.如权利要求48所述的方法，其中相对于所述化合物不存在时所述基因的所述表达水平，所述化合物存在时所述基因的所述表达水平降低。50.如权利要求48所述的方法，其中相对于所述化合物不存在时所述基因的所述表达水平，所述化合物存在时所述基因的所述表达水平增强。51.如权利要求48所述的方法，其中所述化合物存在时所述基因的所述表达水平与所述化合物不存在时所述基因的所述表达水平...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱叶玉如，傅洁瑜，陈宇，周晓璞，
申请(专利权)人：香港科技大学，
类型：发明
国别省市：中国香港,81