一种腙类化合物及其中间体，及其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种腙类衍生物(I)、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。本发明专利技术的腙类化合物对cIAP1蛋白的泛素化活性具有很好的抑制作用，并在细胞水平促进致癌蛋白c‑MYC的降解，抑制肿瘤细胞的生长，具有广阔的药物开发前景。

A hydrazone compound and its intermediate, its preparation method, pharmaceutical composition and Application

【技术实现步骤摘要】
一种腙类化合物及其中间体，及其制备方法、药物组合物和应用
本专利技术涉及一种腙类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
原癌基因c-MYC，通过易位，重排和扩增等方式在肺癌，乳腺癌等多种肿瘤中异常高表达。c-MYC是非常重要的转录因子，调控细胞的生长、增殖、分化和代谢等重要生理过程。在肿瘤细胞中，c-MYC高表达会导致生理调节异常，并通过影响靶基因的转录调节细胞增殖，生存和代谢等，最终导致肿瘤的发生和转移。c-MYC是MYC/MAX/MAD转录因子家族中的一员，该蛋白家族属于碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链类(bHLH-LZ)转录因子,c-MYC通过bHLH-LZ结构域与MAX结合形成异二聚体，结合于靶基因的E-box(CACGTG)序列，促进靶基因的转录和表达。MAD1(由MXD1基因编码)也是MYC/MAX/MAD网络家族中的一员，MAD1能够和c-MYC竞争结合MAX，作用于靶基因的E-Box序列，但是抑制靶基因的转录，因此，MAD1是c-MYC的拮抗剂，并抑制肿瘤细胞的生长。在肿瘤细胞中，MAD1蛋白被E3连接酶cIAP1泛素化并被蛋白酶体识别和降解，使MAD1蛋白水平下降。细胞凋亡抑制蛋白(IAPs)以存在一个或者多个杆状病毒IAP重复序列(BIRs)而命名，细胞凋亡抑制蛋白通过抑制caspase的激活来抑制细胞凋亡。细胞凋亡抑制蛋白在人类多种肿瘤中高表达，而且在肿瘤的发生过程中起到重要作用，所以可以通过靶向细胞凋亡抑制蛋白来治疗肿瘤。例如，Smac类似物能够和cIAP1/2的BIR2-3结构域结合，并激活cIAP1/2的E3连接酶活性从而促进cIAP1/2的泛素化降解。许多Smac类似物已经进行临床实验阶段，然而Smac类似物作为单一疗法在肿瘤患者中的疗效仍有待验证。一部分IAP家族成员，包括cIAP1和cIAP2，具有RING结构域，赋予其泛素连接酶活性。cIAP1通过它的RING结构域二聚化来赋予cIAP1E3连接酶活性。cIAP1通过降解MAD1蛋白，而与c-MYC协同促进肿瘤的发生。目前并没有cIAP1泛素连接酶抑制剂的报道。综上所述，本领域尚需要开发能够抑制cIAP1和cIAP2泛素连接酶活性的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术首次发现了一种腙类化合物为cIAP1和cIAP2泛素化酶抑制剂。该类化合物在体外和细胞水平抑制cIAP1和cIAP2的泛素化活性，并能够提高MAD1的蛋白水平，降低c-MYC的蛋白水平，对肿瘤细胞具有很好的抑制活性，具有广阔的药物开发前景。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用的盐或它们混合物：其中，环A为取代或未取代的5-12元的芳环，或取代或未取代的5-12元的杂芳环；环B为取代或未取代的5-12元的杂芳环；R1选自下组：H、C1-C4烷基；所述的芳环或杂芳环的取代基选自下组：-OH、卤素、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、3-12元杂环基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基、亚磺酰基、-NHCOR、或-CONHR；或分别连接于相邻环原子的两个取代基与其相连的环原子共同构成取代或未取代的选自下组的环：C3-C8碳环，或5-8元杂环；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、羰基(C2-10)烷氧基、羰基(C7-10)芳氧基、酰胺基(C2-10)烷基、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的C6-C12芳基或3-12元杂环基：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；且所述的化合物不为以下结构：在另一优选例中，所述的环A为取代或未取代的7-12元的芳环，或取代或未取代的7-12元的杂芳环。在另一优选例中，所述的环B为取代或未取代的7-12元的芳环，或取代或未取代的7-12元的杂芳环。在另一优选例中，所述的式I化合物具有以下结构：其中为5-12元的杂芳环，其中，M选自下组：O、S、NH、CH2；且所述的为未取代或进一步被取代的；在另一优选例中，所述的为7-12元的杂芳环。在另一优选例中，所述的环A为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、四嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、三氮唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、萘基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异恶唑基、苯并三氮唑基。在另一优选例中，所述的为取代或未取代的选自下组的基团：吡啶基、嘧啶基、三氮唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异恶唑基、苯并三氮唑基。在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式II所示的结构：其中，A1、A2、A3、A4、A5、A6、B1、B2、B3、B4、B5、B6各自独立地选自下组：C(R)2、CR、C、NR、N、O或S；R选自下组：H、-OH、卤素、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、3-12元杂环基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基、亚磺酰基、-NHCOR、或-CONHR；或分别连接于相邻环原子的两个R与其相连的环原子共同构成取代或未取代的选自下组的环：C3-C8碳环，或5-8元杂环；R1选自下组：H、C1-C4烷基；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、羰基(C2-10)烷氧基、羰基(C7-10)芳氧基、酰胺基(C2-10)烷基、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的C6-C12芳基或3-12元杂环基：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。在另一优选例中，所述的式II化合物具有以下结构：在另一优选例中，所述的A5、B6各自独立地选自NR、O或S；A6、B5各自独立地选自CR或N。在另一优选例中，所述的R选自下组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式I所示的化合物，及其外消旋体、R‑异构体、S‑异构体、可药用的盐或它们混合物：

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用的盐或它们混合物：其中，环A为取代或未取代的5-12元的芳环，或取代或未取代的5-12元的杂芳环；环B为取代或未取代的5-12元的杂芳环；R1选自下组：H、C1-C4烷基；所述的芳环或杂芳环的取代基选自下组：-OH、卤素、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、3-12元杂环基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基、亚磺酰基、-NHCOR、或-CONHR；或分别连接于相邻环原子的两个取代基与其相连的环原子共同构成取代或未取代的选自下组的环：C3-C8碳环，或5-8元杂环；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、羰基(C2-10)烷氧基、羰基(C7-10)芳氧基、酰胺基(C2-10)烷基、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的C6-C12芳基或3-12元杂环基：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；且所述的化合物不为以下结构：2.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用的盐或它们混合物，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式II所示的结构：其中，A1、A2、A3、A4、A5、A6、B1、B2、B3、B4、B5、B6各自独立地选自下组：C(R)2、CR、C、NR、N、O或S；R选自下组：H、-OH、卤素、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、3-12元杂环基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基、亚磺酰基、-NHCOR、或-CONHR；或分别连接于相邻环原子的两个R与其相连的环原子共同构成取代或未取代的选自下组的环：C3-C8碳环，或5-8元杂环；R1选自下组：H、C1-C4烷基；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、羰基(C2-10)烷氧基、羰基(C7-10)芳氧基、酰胺基(C2-10)烷基、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的C6-C12芳基或3-12...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱继东，袁钧瑛，李浩妍，牛春意，曹恒义，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，哈佛大学，
类型：发明
国别省市：上海,31