一种合成3-氮杂二环[4．1．0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术首次公开了一种合成3‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑2‑甲酸及其盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：以2‑氧代‑5,6‑二氢吡啶‑2H‑1‑羧酸叔丁酯(化合物II)为原料，先与硫叶立德试剂发生[1+2]环加成反应得化合物III；化合物III还原得化合物IV；再与三甲基氰硅烷反应得化合物V；最后氰基水解以及脱氨基保护基制得3‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑2‑甲酸及其盐酸盐(化合物I)。

A preparation method for synthesis of 3-azadiracyclic [4.1.0] heptane-2-formic acid and its hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法。
技术介绍
3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸盐酸盐是医药合成的一种重要中间体。作为哌可酸同系物广泛应用于多肽化学，具有广阔的市场前景。目前关于3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)的合成没有文献报道，化合物I的类似物哌可酸类氮杂二环[4.1.0]庚烷的合成也不多见。专利CN104302636A中报道了如下合成方法：试剂和条件：(a)NaBH4，乙醇，室温，过夜；(b)DIPEA，DMAP，叔丁基二苯基氯硅烷，DCM，0℃～室温，两步收率：11.5％；(c)DMAP，二碳酸二叔丁酯，回流，过夜，收率：98％；(d)三乙基硼氢化锂，THF，-50℃，2h，收率：71.2％；(e)对甲苯磺酸吡啶鎓盐，三乙胺，甲醇，56.3％；(f)氯化铵，150℃，2h，收率：85.6％；(g)二乙基锌，二碘甲烷，DCM，0℃～室温，3h，收率：60.3％；(h)TBAF，THF，室温，12h，收率：91.1％；(i)NaIO4，RuCl3，乙腈，四氯化碳，室温，1.25h，收率：32.5％。该方法报道了以(2S)-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(化合物II)为原料，经过酯基还原得到化合物VII；羟基保护得到化合物VIII；氨基保护得到化合物IX；羰基还原后甲基化得到化合物XI；甲氧基消除得化合物XII；关环丙烷得化合物XIII；再经过脱羟基保护基得化合物XIV；最后羟甲基氧化得化合物XV。本路线合成得到了一种哌可酸类氮杂二环[4.1.0]庚烷，反应路线较长，九步收率只有0.69％，反应操作比较繁琐，不适宜工业化生产。专利WO2014141132中报道了如下合成方法：试剂和条件：(j)Jones试剂，丙酮，0℃，1h，收率：75％；(k)溴化苄，DIPEA，DCM，室温～回流，收率：80％；(l)叔丁醇钾，三甲基碘化亚砜，室温～-12℃，4h；(m)邻苄基羟胺，EA，回流，过夜，两步收率：77％；(n)甲基磺酸，EA，42℃，3h，收率：92％；(o)硼氢化钠，丙酸，EA，浓硫酸，室温～-20℃，2h，收率：39％。该路线合成得到了(1S,2S,6R)-5-苄氧氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸苄酯(化合物XXVII)，该路线存在以下问题：选用的起始原料不易得到，第二步反应用到溴化苄，刺激性比较大，环境不友好；整个路线经过6步反应，总收率为16.5％，收率较低，且工艺成本较高，不环保。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是首次提供合成2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸及其盐酸盐的制备方法，该方法原料便宜易得，操作简便，收率高，适于大规模制备。以2-氧代-5,6-二氢吡啶-2H-1-羧酸叔丁酯(化合物II)为原料，先与硫叶立德试剂发生[1+2]环加成反应得化合物III；化合物III还原得化合物IV；再与三甲基氰硅烷反应得化合物V；最后脱氨基保护基以及氰基水解制得3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)。本专利技术提供了化合物I的制备方法，其特征在于，包括：化合物II制备化合物III的步骤中，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者氢化钠。反应温度范围为0～30℃；化合物II、碱和三甲基碘化亚砜的摩尔比范围为1∶1～3∶1～3。化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的还原剂为三乙基硼氢化锂，三乙基硼氢化钠，三乙基硼氢化钾。反应温度范围为-78～-30℃；化合物III与还原剂的摩尔比范围为1∶1～1：3。化合物IV制备化合物V的步骤中，路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液或者四氯化锡。反应温度范围为-78～-30℃；化合物IV和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1～1∶3。化合物V制备化合物I的步骤中，反应试剂选择酸或者碱，优选盐酸或者氢氧化钠。当反应试剂选择酸时，反应温度范围为80～100℃。当反应试剂选择碱时，氰基水解至羧酸后再与酸反应制得化合物I；反应温度范围为30～100℃。有益效果以2-氧代-5,6-二氢吡啶-2H-1-羧酸叔丁酯(化合物II)为原料，先与硫叶立德试剂发生[1+2]环加成反应得化合物III；化合物III还原得化合物IV；再与三甲基氰硅烷反应得化合物V；最后脱氨基保护基以及氰基水解制得3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)。化合物I的制备总路线共计4步反应，总收率可达35.4％。本专利技术首次公开了3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)的合成，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备，解决了目前3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)的类似物哌可酸类氮杂二环[4.1.0]庚烷的制备，操作繁琐，工艺成本高，以及不环保的缺陷。说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：DIPEA：二异丙基乙基胺；MTBE：甲基叔丁基醚；DMAP：4-二甲氨基吡啶；TBAF：四丁基氟化氨；DCM：二氯甲烷；THF：四氢呋喃；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；DMSO：二甲基亚砜。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐明本专利技术，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1化合物III的制备：叔丁醇钠(58.45g，608.2mmol，2.0e.q.)溶解在600mLDMSO中，氮气保护，分批加入三甲基碘化亚砜(133.86g，608.2mmol，2.0e.q.)，0℃搅拌反应1小时，此温度下，滴加化合物II(60.00g，304.2mmol，1.0e.q.)的50mLTHF溶液，加完0℃搅拌反应6h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入500mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，制砂柱层析纯化，得到化合物III为淡黄色液体17.20g，收率26.8％。化合物IV的制备：化合物III(15.18g，71.9mmol，1.0e.q.)溶于150mLTHF中，干冰丙酮冷却至-50℃，滴加三乙基硼氢化钠(1N)THF溶液(158.2mL，158.2mmol，2.2e.q.)，搅拌反应1h，TLC显示原料反应完全，滴入150mL饱和碳酸氢钠溶液，升温至0℃，滴加5mL30％双氧水，0℃搅拌30min，至不溶物消失，减压蒸除溶剂，EA萃取，有机相100mL饱和食盐水，硫酸镁干燥后得化合物IV的EA溶液备用。化合物V的制备：化合物IV(上一步溶液，71.9mmol，1.0e.q.)，加入三甲基氰硅烷(21.40g，215.7mmol，3.0e.q.)，氮气保护冷却至-50℃，分批加入SnCl4(56.19g，215.7mmol，3.0e.q.)，-50℃搅拌反应8h，TLC显示原料消失，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，升温至25℃搅拌30min，抽滤，分液，水相MTBE萃取，合并有机相，制砂柱层析纯化得到消旋体化合物V为淡黄色液体4.83g，两步收率30.2％。化合物I-1的制备：化合物V(3.00g，13.5mmol，1.0e.q.)，分散于20mL6N盐酸中，混合加热至90℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成化合物I的制备方法，其特征在于，包括：

【技术特征摘要】
1.一种合成化合物I的制备方法，其特征在于，包括：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者氢化钠。3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，反应温度范围为0～30℃；化合物II、碱和三甲基碘化亚砜的摩尔比范围为1∶1～3∶1～3。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的还原剂为三乙基硼氢化锂，三乙基硼氢化钠，三乙基硼氢化钾。5.根据权利要求1或者权利要求4所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为-78～-30℃；化合物III与还原剂的摩尔比范围为...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文博，欧阳浩，
申请(专利权)人：南京药石科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32