【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种1-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
1、1-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯是药物设计中的一个重要片段，其衍生物具有很高的生物活性，cortellis drug discovery intelligence数据库检索显示有多个含有该片段的活性物质处于不同阶段的临床前研究；这些衍生物可用于双特异性蛋白激酶ttk(mps1；mps1l1)(us2014005167a)、表皮生长因子受体(egfr)(wo2013091507a1)等靶点的药物研究。近年来，通过将1-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯和特定的结构相连以寻求一些活性好的筛选药物已经成为药物发现阶段研究的热点之一。因此，1-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯是非常具有前景的药物中间体。
2、目前文献报道的1-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成方法如下：以式ii化合物经过两次corey-chaykovsky反应过程，制得式i化合物(org.lett.2010,12(9):1944-1947)：
3、
4、这条路线虽然只经过一步反应即得到了目标产物1-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯(式i化合物)，但是反应中用到过量的硫叶立德试剂(三甲基碘化亚砜)，存在原料价格昂贵，反应过程放热剧烈难控制，并且后处理不易纯化等缺陷，因此此工艺不适合工业化生产。
5、1-氧代-6-氮杂螺[3.3
技术实现思路
1、专利技术目的：有鉴于此，本专利技术有必要提供一种药物中间体1-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成方法，该合成方法工艺简单，操作方便，总收率高，对设备和环保要求低，解决了现有技术中合成成本高，可操作性差的技术问题。
2、本专利技术提供了一种式i化合物的制备方法，包括以下步骤：
3、
4、(1)步骤一：式ii化合物溶于有机溶剂中，加入锌粉和活化试剂，加热反应一段时间后，加入溴乙酸乙酯发生雷福尔马茨基反应(reformatsky)反应生成式iii化合物，其中活化试剂选自碘或者1,2-二溴乙烷；
5、(2)步骤二：硼氢化钾和氯化锂溶于有机溶剂中，反应一段时间后，加入式iii化合物，反应生成式iv化合物；
6、(3)步骤三：式iv化合物在碱1作用下，与对甲苯磺酰氯反应生成式v化合物；
7、(4)步骤四：式v化合物在碱2作用下生成式i化合物。
8、优选的，式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，活化试剂为1,2-二溴乙烷；
9、优选的，式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，反应的温度范围为45～65℃；
10、优选的，式ii化合物、锌粉和活化试剂的摩尔比范围为1∶1.05～1.35∶0.01～0.1；
11、优选的，式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，式ii化合物与活化试剂的摩尔比范围为1∶0.02～0.05；
12、优选的，式iii化合物制备式iv化合物的步骤中，式iii化合物、硼氢化钾和氯化锂摩尔比范围为1∶1.5～2.5∶1.5～2.5；反应的温度范围为50～60℃；
13、优选的，式iv化合物制备式v化合物的步骤中，碱1选自三乙胺或者n，n-二异丙基乙胺；式iv化合物、对甲苯磺酰氯和碱1的摩尔比范围为1∶0.9～1∶1.1～1.5；反应的温度范围为-5～20℃。
14、优选的，式iv化合物制备式v化合物的步骤中，反应中加入催化量的4-二甲氨基吡啶
15、优选的，式v化合物制备式i化合物的步骤，碱2选自叔丁醇钾或者叔丁醇钠，式v化合物与碱2的摩尔比范围为1∶1.05～1.2；
16、优选的，式v化合物制备式i化合物的步骤，式v化合物溶于有机溶剂后分批加入碱2，加入碱2时温度保持在-10～5℃；加完碱2后反应温度范围为5～20℃。
17、有益效果
18、本专利技术提到的合成路线第一步reformatsky反应，通过对活化锌粉试剂、反应温度及试剂当量比进行优化，使得第一步反应收率达到了90％以上；文献报道的类似结构化合物的合成方法，合并本专利技术的三、四两步为一步反应，虽然缩短了反应路线，但是反应结束后，因体系比较杂，后处理比较繁琐，需要经过柱层析纯化方可得到终产品式i化合物；而本专利技术经过两步反应，与对甲苯磺酰氯反应后，处理得到纯净的式v化合物，再经过关环反应可以方便纯化得到高纯度的终产品式i化合物，使得产品纯度可以达到98％以上。综上，本专利技术提供的方法，与现有文献报道的一步合成的方法相比，具有试剂原料便宜，操作方便，产品易纯化，适合工艺化生产等优势。
19、本专利技术涉及的部分反应试剂缩写如下所示：
20、tea：三乙胺
21、dipea：n，n-二异丙基乙胺
22、mtbe：甲基叔丁基醚
23、dmap：4-二甲氨基吡啶
24、lah：氢化铝锂
25、thf：四氢呋喃
26、dmf：n,n-二甲基甲酰胺
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1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式II化合物制备式III化合物的步骤中，活化试剂为1,2-二溴乙烷，有机溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式II化合物制备式III化合物的步骤中，反应的温度范围为45～65℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式II化合物制备式III化合物的步骤中，式II化合物、锌粉和活化试剂的摩尔比范围为1∶1.05～1.35∶0.01～0.1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式II化合物制备式III化合物的步骤中，式II化合物与活化试剂的摩尔比范围为1∶0.02～0.05。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式III化合物制备式IV化合物的步骤中，式III化合物、硼氢化钾和氯化锂摩尔比范围为1∶1.5～2.5∶1.5～2.5；反应的温度范围为50～60℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式IV化合物制备式V化合物的步骤
8.根据权利要求1或者权利要求7所述的制备方法，其特征在于：式IV化合物制备式V化合物的步骤中，反应中加入催化量的4-二甲氨基吡啶。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式V化合物制备式I化合物的步骤，碱2选自叔丁醇钾或者叔丁醇钠，式V化合物与碱2的摩尔比范围为1∶1.05～1.2。
10.根据权利要求1或者权利要求9所述的制备方法，其特征在于：式V化合物制备式I化合物的步骤，式V化合物溶于有机溶剂后分批加入碱2，加入碱2时温度保持在-10～5℃；加完碱2后反应温度范围为5～20℃。
...【技术特征摘要】
1.一种式i化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，活化试剂为1,2-二溴乙烷，有机溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，反应的温度范围为45～65℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，式ii化合物、锌粉和活化试剂的摩尔比范围为1∶1.05～1.35∶0.01～0.1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，式ii化合物与活化试剂的摩尔比范围为1∶0.02～0.05。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式iii化合物制备式iv化合物的步骤中，式iii化合物、硼氢化钾和氯化锂摩尔比范围为1∶1...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜军，苏谦，陈志华，
申请(专利权)人：南京药石科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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