双醛连接臂的配体-药物偶联物、其制备方法及其应用技术

本公开涉及双醛连接臂的配体‑药物偶联物、其制备方法及其应用。具体而言，本公开提供了一种含有连接单元L的配体‑药物偶联物，及其制备方法，和所述偶联物及含有其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
双醛连接臂的配体-药物偶联物、其制备方法及其应用
本公开涉及一类全新结构双醛连接臂的配体-药物偶联物。具体地说，本公开涉及一种含有连接单元L的抗体-药物偶联物，及其制备方法，和包含所述偶联物的药物组合物以及所述偶联物或药物组合物的用途。
技术介绍
化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一，和手术、放疗一起并称癌症的三大治疗手段，但是其肿瘤细胞和正常细胞之间的选择性很差，并且由于其较大的毒副作用限制了大部分细胞毒素类抗肿瘤化疗药物在临床上的广泛应用。抗肿瘤单克隆抗体对于肿瘤细胞表面抗原的特异性较强，抗体药物已成为抗肿瘤治疗的前线药物，但单独使用抗体作为抗肿瘤药物时，疗效往往不尽人意。抗体药物偶联物(antibodydrugconjugate，ADC)把单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和细胞毒素的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响(MullardA,(2013)NatureRe本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种配体‑药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于所述的配体‑药物偶联物具有以下结构的连接单元L：

【技术特征摘要】
2018.01.31 CN 20181009631781.一种配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于所述的配体-药物偶联物具有以下结构的连接单元L：环A为杂芳基；R1选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、巯基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、羧酸酯基、磷酸酯基、硫酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；n为0、1、2或3。2.根据权利要1所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述的连接单元L，其为具有以下结构的连接单元L0：W选自共价键、亚烷基或杂亚烷基，其中所述的杂亚烷基含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，且所述亚烷基基或杂亚烷基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、巯基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、羧酸酯基、磷酸酯基、硫酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代，任选所述两个独立出现的取代基与其穿插原子一起形成环；J选自共价键、-CO-、-NH-、-S(O)m-、-CONR0-、-OCO-、-NR0S(O)m-、-OCONR0-或-NR0C(S)NR0-；R0选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；m为0、1或2；环A、R1和n如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述的连接单元L，其为具有以下结构的L1或L2：G1为N或CR1；G2选自NR1、O或S；R1、W和J如权利要求2中所定义。4.根据权利要求1至3中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述的连接单元L，其为具有以下结构的L3或L4：其中：s为1至6的整数；G1如权利要求3中所定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述的连接单元L，其选自具有以下结构的L1-1、L1-2、L2-1或L2-2：6.根据权利要2所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其为具有以下结构的通式(Pc-L0-Dr)所示：其中：Pc为配体；Dr为药物；y为1～10，优选为1～4；环A、R1、W、J和n如权利要求2中所定义。7.根据权利要求3所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其为通式(Pc-L1-Dr)或通式(Pc-L2-Dr)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：Pc为配体；Dr为药物；y为1～10，优选为1～4；G1、G2、W和J如权利要求3中所定义。8.根据权利要求4所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其为通式(Pc-L3-Dr)或通式(Pc-L4-Dr)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：Pc为配体；Dr为药物；y为1～10，优选为1～4；G1、W和J如权利要求4中所定义。9.一种通式(IM)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：环A为杂芳基；R1选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、巯基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、羧酸酯基、磷酸酯基、硫酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；Rw选自Pc、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；W选自共价键、亚烷基或杂亚烷基，其中所述的杂亚烷基含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，且所述亚烷基基或杂亚烷基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、巯基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、羧酸酯基、磷酸酯基、硫酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代，任选所述两个独立出现的取代基与其穿插原子一起形成环；J选自共价键、-CO-、-NH-、-S(O)m-、-CONR0-、-OCO-、-NR0S(O)m-、-OCONR0-或-NR0C(S)NR0-；R0选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；M选自氢原子、Dr、聚乙二醇、肽、糖、荧光探针、DNA或RNA，优选为Dr；Dr为药物；Pc为配体；m为0、1或2；且n为0、1、2或3。10.一种通式(IA)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：环A为杂芳基；R1选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、巯基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、羧酸酯基、磷酸酯基、硫酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；W选自共价键、亚烷基或杂亚烷基，其中所述的杂亚烷基含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，且所述亚烷基基或杂亚烷基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、巯基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、羧酸酯基、磷酸酯基、硫酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代，任选所述两个独立出现的取代基与其穿插原子一起形成环；J选自共价键、-CO-、-NH-、-S(O)m-、-CONR0-、-OCO-、-NR0S(O)m-、-OCONR0-或-NR0C(S)NR0-；R0选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；M选自氢原子、Dr、聚乙二醇、肽、糖、荧光探针、DNA或RNA，优选为Dr；Dr为药物；m为0、1或2；且n为0、1、2或3。11.根据权利要求10所述的通式(IA)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其为通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：Dr为药物；环A、R1、W、J和n如权利要求10中所定义。12.根据权利要求10或11中所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其为通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：G1为N或CR1；G2选自NR1、O或S；Dr为药物；W、J和R1如权利要求10中所定义。13.根据权利要求10至12中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其为通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：s为1至6的整数；Dr为药物；G1如权利要求12中所定义。14.根据权利要求1、2或6中任一项所述的配体-药物偶联物，或根据权利要求9、10或11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中环A为5或6元杂芳基，所述杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，优选为噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基。15.根据权利要求2、3、6或7中任一项所述的配体-药物偶联物，或根据权利要求9至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为共价键或亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、氧代基和酰胺基中的一个或更多个取代基所取代，优选为-(CH2)s-，s为1至6的整数。16.根据权利要求2、3、6或7中任一项所述的配体-药物偶联物，或根据权利要求9至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中J选自共价键、-CO-或-NH-，优选为-CO-。17.根据权利要求6、7或8中任一项所述的配体-药物偶联物，或根据权利要求9至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述的Dr选自毒性药物、化疗药物、抗生素和放射性同位素。18.根据权利要求6、7或8中任一项所述的配体-药物偶联物，或根据权利要求9至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述的Dr为毒性药物，所述毒性药物选自美登素类、卡利奇霉素、紫杉烷类、长春新碱、秋水仙碱、尾海兔素、澳瑞他汀、喜树碱、吡咯并苯并二氮杂类化合物或其衍生物。19.根据权利要求6、7或8中任一项所述的配体-药物偶联物，或根据权利要求9至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述的Dr选自DE和DF：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：R2、R6或R10相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；R3或R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基和芳基，其中所述的环烷基、杂环基和芳基任选被一个或多个烷基取代；R4选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基和芳基，其中所述的环烷基、杂环基和芳基任...

【专利技术属性】
技术研发人员：许建烟，章瑛，屈博磊，蔡晓锋，贺峰，陶维康，张连山，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32