一种生物素靶向修饰的光敏剂与槲皮素纳米递药体系制造技术

本公开涉及纳米递药体系技术领域，具体涉及一种生物素靶向修饰的光敏剂与槲皮素纳米递药体系。针对现有技术中光化疗剂及槲皮素的水溶性较差、生物利用度低，以及光敏剂带来的肿瘤耐受性缺陷。本公开首次用生物素修饰的IR780与槲皮素共组装形成纳米体系，不仅解决了槲皮素、IR780难溶于水，生物利用度低等缺点，还克服了光敏剂所产生的肿瘤耐受性。制备得到的B780/Qu NPs纳米组装体，粒径130nm,符合肿瘤渗透与保留效应的尺寸范围，具有良好的被动靶向及主动靶向。

A Biotin Targeted Modified Photosensitizer and Quercetin Nanodelivery System

The present disclosure relates to the technical field of nano-drug delivery system, in particular to a biotin-targeted modified photosensitizer and quercetin nano-drug delivery system. In view of the poor water solubility and low bioavailability of photochemotherapy agents and quercetin in the existing technology, and the defect of tumor tolerance caused by photosensitizers. For the first time, the biotin-modified IR780 was co-assembled with quercetin to form a nanosystem, which not only solved the shortcomings of quercetin and IR780 insoluble in water and low bioavailability, but also overcome the cancer tolerance caused by photosensitizers. The B780/Qu NPs nano-assembly was prepared with a diameter of 130 nm, which conformed to the size range of tumor infiltration and retention effect, and had good passive and active targeting.

【技术实现步骤摘要】
一种生物素靶向修饰的光敏剂与槲皮素纳米递药体系
本公开涉及纳米递药体系
，具体涉及一种经生物素靶向修饰的光敏剂B780与槲皮素无载体自组装形成的纳米递药体系，其制备方法及应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。随着对癌症研究的不断深入，光化疗联合治疗成为一种极具前景的治疗手段。光疗主要包括光热治疗和光动治疗，具有非侵入性和荧光成像实时监测的优点，如IR780。但大多数光敏剂也存在不可避免的缺陷，如存在体内易代谢，水溶性差生物利用度低。而且研究发现，光疗造成的肿瘤微环境的乏氧应激及局部高热，会上调热休克70(HSP70)的表达，产生肿瘤的耐受性。HSP70是具有逆转或抑制细胞蛋白质变性或解折叠功能的一组蛋白质，可以启动肿瘤防御机制来减弱光疗效果。然而，为了抵抗由HSP70引起的耐受性而实现有效的肿瘤组织消融，需要超过50℃的高温，但这可能会由于非选择性加热和热扩散而导致肿瘤附近的正常组织的加热损伤。生物素，也称为维生素B7或辅酶R，具有简单的化学结构，由与四氢噻吩环稠合的脲基(四氢咪唑)环组成，属于水溶性的B族维生素，因此可与疏水药物化学结合生成两亲分子，提高疏水性药物溶解度。而且在癌细胞表面高表达生物素受体，因此它经常作为一种优越的肿瘤靶向分子用于抗肿瘤的靶向治疗。槲皮素由于其绿色低毒因而成为一种极有广阔应用前景的天然抗肿瘤药物，而且作为一种经典的HSP70抑制剂，可以有效地抑制HSP70的表达来提高光疗效果。然而,它却具有较差理化及药代动力学性质，如遇光不稳定，水溶性差，静脉给药在体内难以运输以及口服生物利用度低，严重制约了其应用。研究人员已经做了很多努力来改善槲皮素的水溶性，例如用二甲基亚砜(DMSO)作为溶媒来静脉给药，但发现DMSO具有严重的毒副作用；化学结构复杂，不易修饰，即使修饰后生物利用度也仅为20％。也采用了各种技术来提高槲皮素的水溶性，例如与环糊精包合或脂质体进行包载，虽然极大改善了水溶性，但是环糊精的使用具有肾毒性的风险，而脂质体存在包载不稳定,易泄露以及较低的载药量的问题。专利技术人认为，配制安全、稳定和有效的槲皮素递送体系来进行体内给药仍然亟待解决。其中，无载体自组装是一种简单绿色的制备纳米体系的方法，两个药物分子一般通过静电作用，疏水相互作用以及π堆积作用进行组装，由于没有惰性载体材料的使用，而且整个纳米体系都是由功能分子组成，极大提高载药量，也不必考虑载体生物安全性问题，是一种良好的药物递送方式。
技术实现思路
针对上述研究背景中存在的问题，本公开提供了一种生物素修饰IR780合成的两亲性光敏剂B780，与槲皮素通过无载体自组装形成纳米递药体系(B780/QuNPs)。该递送系统具有良好水溶性，解决了槲皮素和IR780水溶性差、生物利用度低的问题，也克服IR780在光热治疗中的肿瘤热耐性，这种纳米组装体为开发绿色低毒的抗肿瘤候选药物以及光化疗联合治疗提供了广阔应用前景。为实现该技术效果，本公开提供以下技术方案：本公开第一方面，提供一种化合物，所述化合物具有如下式所示结构，本公开第二方面，提供第一方面所述化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)IR780与3-氨基-1-丙醇反应得到IR780-OH；(2)将所述IR780-OH与生物素反应得到第一方面所述化合物。IR780作为抗肿瘤药物中常用的光敏剂，可用于光热治疗及声动力治疗等对肿瘤细胞实现杀伤作用。但IR780的水溶性较差，一定程度上限制了其对肿瘤细胞的杀灭作用。上述第一方面所述的化合物通过生物素修饰，很好的提高了其水溶性，并且生物素与癌细胞表面生物素受体的亲和作用，增加了IR780对肿瘤细胞的靶向效果。反应后的化合物仍然保留光敏特性，是一种两亲性的光敏剂，命名为B780。本公开第三方面，提供第一方面所述化合物作为光敏剂的应用。本公开第四方面，提供一种纳米组装体，所述纳米组装体通过第一方面所述化合物与槲皮素组装而成。槲皮素是一种前景良好的天然抗肿瘤药物，同时作为HSP70抑制剂可以抑制光敏剂带来的肿瘤热耐性，提高光热治疗的效果。经本公开的研究表明，第一方面所述的化合物作为一种改性的IR780光敏剂与槲皮素在溶剂体系中可自发组装成为一种球形纳米颗粒，可通过纳米沉淀法制备，制备工艺简单。相比现有技术中光敏剂与HSP70抑制剂结合的药物递送系统，本公开提供的纳米组装体作为纳米药物递送系统可以改善槲皮素和IR780水溶性及克服IR780的抗肿瘤过程中耐受性，应用于肿瘤光热治疗，可有效提高治疗效率。本公开第五方面，提供第四方面所述纳米组装体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将第一方面所述化合物与槲皮素溶于有机溶剂中，搅拌条件下滴入水中获得纳米混悬液，除去混悬液中的有机溶剂获得纳米组装体。本公开第六方面，提供第四方面所述纳米组装体作为纳米药物递送系统的应用。本公开第七方面，提供第一方面所述化合物和/或第四方面所述纳米组装体在制备抗肿瘤药物中的应用。与现有技术相比，本公开的有益效果是：1.针对现有技术中IR780水溶性较差且会引发肿瘤热耐性的技术缺陷，本公开提供了一种生物素修饰的IR780光敏剂，该化合物相比IR780水溶性具有良好的提升，且通过生物素修饰，实现了对肿瘤细胞的靶向作用，技术效果具有显著的提升。2.经本公开研究表明，该化合物作为一种两亲性光敏剂能够与槲皮素在溶剂中自发组成形成球形纳米粒形态。槲皮素本身具有良好的抗肿瘤作用，同时作为HSP70抑制剂与光敏剂联用可以很好的消除光热治疗中的肿瘤热耐性。同时，该纳米组装体制备过程简单，无需惰性载体材料及稳定剂，极大提高载药量，作为抗肿瘤药物及药物递送系统具有良好的应用前景。3.本公开提供的B780/QuNPs纳米药物递送系统，被动靶向与生物素修饰的主动靶向相结合实现了最大肿瘤累积，以及光热光动化疗三种不同作用机制结合实现了对4T1乳腺癌肿瘤细胞及荷瘤小鼠优越的治疗效果，且生物相容性好，毒性低，为进一步抗肿瘤应用提供可能。附图说明构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。图1为实施例2中B780两亲光敏剂的核磁图谱；图2为实施例4中B780/QuNPs不同浓度下体外光热效果；图3为实施例4中B780/QuNPs体外光动效果；图4为实施例5中B780/QuNPs细胞毒性实验直方图。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。正如
技术介绍
所介绍的，由于光化疗剂及槲皮素的水溶性较差、生物利用度低，以及光敏剂带来的肿瘤热耐性缺陷，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式所示的结构：2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)IR780与3-氨基-1-丙醇反应得到IR780-OH；(2)将所述IR780-OH与生物素反应得到权利要求1所述化合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和/或(2)为催化反应，所述催化反应为酶促催化或化学催化；优选的，为化学催化反应。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述IR780与3-氨基-1-丙醇在三乙胺条件下发生反应；优选的，所述步骤(1)的具体操作如下：将IR780溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺，惰性气体保护、油浴条件下与3-氨基-1-丙醇反应，制备获得所述中间产物IR780-OH；进一步的，所述油浴的温度为80～90℃。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：栾玉霞，田海隆，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37