苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸、药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物，

Benzylaminopyridine cyclopropane carboxylic acid, pharmaceutical compositions and their applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸、药物组合物及其用途
本专利技术涉及作为G蛋白偶联受体40(GPR40，亦称为游离脂肪酸受体FFAR1)的激动剂的新颖苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其用于预防和/或治疗可受GPR40功能调节影响的疾病的医学用途。特别地，本专利技术的药物组合物适用于预防和/或治疗代谢疾病，诸如糖尿病，更具体地2型糖尿病，以及与所述疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病和血脂异常。
技术介绍
代谢疾病是由异常代谢过程引起的疾病，并且可以是归因于遗传性酶活性异常导致的先天性疾病，或者是归因于内分泌器官疾病或具有在代谢上重要的器官(诸如肝或胰脏)的衰竭的获得性疾病。糖尿病是一种源自多种致病因素的疾病状态或过程，且被定义为与产生的器官损伤和代谢过程的功能障碍相关的慢性高血糖症。根据其病因来区分归因于绝对(胰岛素分泌缺乏或减少)或相对缺乏胰岛素的若干种糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型糖尿病)通常发生在20岁以下的青少年中。假定其具有自身免疫病因，导致胰岛炎，随后负责胰岛素合成的郎格罕氏岛的β细胞遭到破坏。另外，在成人潜在自体免疫糖尿病(LADA；DiabetesCare.8:1460-1467,2001)中，β细胞归因于自体免疫攻击而遭到破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素的量太低，导致血糖水平升高(高血糖症)。II型糖尿病通常发生于年长时。其首先与肝及骨骼肌中的胰岛素抵抗相关，且亦与郎格罕氏岛缺陷相关。高血糖水平(以及高血脂水平)又导致β细胞功能受损及β细胞凋亡增加。持续性或控制不足的高血糖症与多种病理相关。糖尿病是一种严重致残性疾病，这是因为当今常见抗糖尿病药不能足够好地控制血糖水平来完全防止发生高血糖水平和低血糖水平。超出血糖水平范围会有毒性，且造成长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变及外周血管疾病。亦有许多诸如肥胖症、高血压、中风、心脏疾病及高脂血症等相关病症，为此，患有糖尿病的人实质上处于风险下。肥胖症与诸如心血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症等后续疾病的风险增加及死亡率增加相关。糖尿病(胰岛素抵抗)及肥胖症为“代谢综合征”的一部分，代谢综合征定义为数种疾病间的连锁(亦称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或致命四重奏)。这些通常发生在同一个患者中，且为发展II型糖尿病及心血管疾病的主要风险因素。已提出治疗II型糖尿病、心脏病及代谢综合征的其他发生需要控制脂质水平及葡萄糖水平(参见例如，Diabetes48:1836-1841,1999；JAMA288:2209-2716,2002)。游离脂肪酸受体GPR40(亦称作FFAR、FFAR1或FFA1)为细胞表面受体且为G蛋白偶联受体的基因超家族的成员，基于在相应蛋白质中预测存在七个推定跨膜区，其首先鉴别为所谓孤儿受体，即无已知配体的受体(Sawzdargo等人(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239:543-547)。发现GPR40在若干特定细胞类型中高度表达：胰脏β细胞及胰岛素分泌细胞系，以及肠内分泌细胞、味觉细胞，且据报导在免疫细胞、脾细胞中及在人脑和猴脑中表达。同时，认为不同链长度的脂肪酸代表GPR40的内源配体，其活化主要与细胞内信号传导G蛋白的Gq家族的调节及钙水平升高的伴随诱导相关联，但亦已报导活化Gs-蛋白及Gi-蛋白调节cAMP的细胞内水平。GPR40尤其由长链FFA(特别是油酸酯)以及PPAR-γ激动剂罗格列酮活化。已认识到，用作GPR40的活化剂的脂肪酸经由在胰岛素分泌细胞中表达的GPR40受体加强由血浆葡萄糖升高所诱导的胰岛素分泌(Itoh等人(2003)Nature422:173-176；Briscoe等人(2003)J.Biol.Chem.278:11303-11311；Kotarsky等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301:406-410)。尽管最初存在争议，但使用GPR40激动剂显现适于增加胰岛素释放用于治疗糖尿病(参见例如Diabetes2008,57,2211；J.Med.Chem.2007,50,2807)。典型地，长期糖尿病疗法导致胰岛活性逐渐减少，以致于在延长时段治疗后，2型糖尿病患者需要替代地用每日注射胰岛素进行治疗。GPR40激动剂可具有恢复或保持胰岛功能的潜能，因此，GPR40激动剂的益处亦可在于其可延迟或防止2型糖尿病患者的胰岛功能的减少及损失。充分确定肠降血糖素GLP-1(高血糖素样肽-1)及GIP(葡萄糖依赖型促胰岛素肽；亦称作胃抑制肽)刺激胰岛素分泌且通过DPP-4在体内快速灭活。这些肽基激素由位于小肠上皮中的内分泌细胞分泌。在这些内分泌细胞感测葡萄糖于消化道内腔中的浓度增加时，其充当肠降血糖素释放的触发剂。肠降血糖素经由循环携载至胰脏中的β细胞且引起β细胞分泌更多胰岛素，因预期到因消化食物产生的血液葡萄糖增加。指示GPR40对自肠内分泌细胞(包括CCK、GLP-1、GIP、PYY及可能的其他细胞)释放肠降血糖素的调节作用的其他研究提出，GPR40调节剂可亦通过例如GLP-1及可能的GIP对胰岛素释放的协同效应间接促使增强自胰腺β细胞释放胰岛素，且其他释放肠降血糖素亦可促使GPR40调节对代谢疾病的整体有益贡献。可通过联合给予负责肠降血糖素降解的酶的抑制剂(诸如DPP-4的抑制剂)进一步加强通过升高肠降血糖素的血浆水平而进行的GPR40调节对胰岛素释放的间接贡献。胰岛素失衡导致诸如II型糖尿病(一种严重代谢疾病)等病症。在调节胰岛素分泌中，GPR40功能的调节指示，能够调节GPR40功能的治疗剂可用于治疗诸如糖尿病等障碍及与所述疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病及血脂异常。专利技术目的本专利技术的目的是提供新的化合物，下文称作式I的化合物，特别是新的苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸，其关于G蛋白偶联受体GPR40有活性，尤其是作为G蛋白偶联受体GPR40的激动剂。本专利技术的又一目的是提供新的化合物，特别是新的苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸，其对G蛋白偶联受体GPR40具有体外和/或体内活化效应且具有适合的药理学及药物代谢动力学性质以将其用作药剂。本专利技术的又一目的是提供有效GPR40激动剂，特别是用于治疗代谢障碍，例如糖尿病、血脂异常和/或肥胖症。本专利技术的又一目的是提供用于治疗患者的由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症的方法。本专利技术的又一目的是提供包含至少一种根据本专利技术的化合物的药物组合物。本专利技术的又一目的是提供至少一种根据本专利技术的化合物与一种或多种其他治疗剂的组合。通过上文及下文说明及通过实施例，本专利技术的其他目的对于本领域技术人员而言将变得清楚。GPR40调节剂在本领域中是已知的，例如WO2004041266(EP1559422)、WO2007033002、WO2009157418及WO2013178575中公开的化合物。本专利技术的苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸可提供若干优势，诸如增强的功效、高代谢性和/或化学稳定性、高选择性及耐受性、增强的溶解性及形成稳定盐的可能性。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术涉及下式的化合物其中R选自组R-G1，其由以下组成：H、F、Cl、Br、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.25 EP 16195431.81.一种式(I)的化合物其中R选自H、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、O2N-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-C1-3-烷基-O-、杂环基-C1-3-烷基-O-、苯基-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基、和杂芳基，其中在形成R的基团内的每个烷基、环烷基、和杂环基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代并且任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：Cl、C1-3-烷基、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、和C1-3-烷基-S(＝O)2-；并且其中在形成R的基团内的每个苯基和杂芳基基团或子基团任选地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3-烷基、HF2C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、F3C-O-、和C1-3-烷基-S(＝O)2-；其中在形成R的基团内的每个杂环基基团或子基团选自环丁基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代；C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团被N替代；C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团被-NRN-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团被N替代；和C5-6-环烷基基团，其中2个CH2基团被-NRN-替代或1个CH2基团被-NRN-替代且另一个被-O-替代，并且第三个CH2基团被-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团被N替代；其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团选自四唑基和5元或6元杂芳族环，所述杂芳族环含有1、2、或3个彼此独立地选自以下的杂原子：＝N-、-NRN-、-O-、和-S-，其中在含有-HC＝N-单元的杂芳族基团中，此基团任选地被-NRN-C(＝O)-替代；其中在具有一个或多个NH基团的杂芳基和杂环基环中，每个所述NH基团被NRN替代；R1选自H、F、Cl、C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、NC-、HO-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(O)-、和C1-4-烷基-S(O)2-，其中在形成R1的基团内的任一个烷基和环烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代，并且其中多个R1可以是相同的或不同的，如果m是2、3或4；m是选自1、2、3、和4的整数；R2选自H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、和C1-4-烷氧基，其中在形成R2的基团内的任一个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代，并且其中多个R2可以是相同的或不同的，如果n是2或3的话；R3选自H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、和C1-4-烷基-O-，其中在形成R3的基团内的每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；n是选自1、2、和3的整数；RN彼此独立地选自H、C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基-(H2C)-、C1-3-烷基-O-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-NH-C(＝O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、和C1-4-烷基-S(＝O)2-，其中在形成RN的基团内的每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；其中在上文所述的任一个定义中，如果没有另外规定，则任一个烷基基团或子基团可为直链或支链的，或其盐。2.根据权利要求1的化合物，其中R选自H、F、Cl、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-(C1-2-烷基)-O-、环丙基-H2C-O-、杂环基-C1-2-烷基-O-、苯基-C1-2-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、和杂芳基，其中在形成R的基团内的每个烷基、环烷基、和杂环基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代并且任选地被1至2个独立地选自以下的基团取代：Cl、H3C-、NC-、RNHN-、HO-、H3C-O-、和H3C-S(＝O)2-；其中在形成R的基团内的每个杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·埃克哈特，S·彼得斯，H·瓦格纳，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE