3-磺酰基-5-氨基吡啶-2,4-二醇APJ激动剂制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物：

3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol APJ agonist

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-磺酰基-5-氨基吡啶-2，4-二醇APJ激动剂相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请有权享有2016年10月14日提交的美国临时专利申请号62/408272的优先权，将该美国临时专利申请以其全文并入本文。
本专利技术提供了作为APJ激动剂的新型3-磺酰基-5-氨基吡啶-2，4-二醇化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血性心脏病和相关病症的方法。
技术介绍
心力衰竭(HF)和相关并发症是发达国家的主要健康负担，其中仅在美国估计患病率为5,700,000(Roger，V.L.等人，Circulation，125(1)：e2-e220(2012))。尽管近20年来进步相当大，但预后仍然很差，其中诊断后5年内存活率仅为约50％(Roger，V.L.等人，JAMA，292(3)：344-350(2004))。除了差的生存之外，生活质量受损和反复住院治疗构成了对发展新型治疗选项的明显未满足的医疗需求。HF是一种临床综合症，其特征在于心脏不能递送足够的血液和氧的供应以满足身体器官的代谢需求。与HF相关的主要症状包括由于肺水肿引起的呼吸短促、疲乏、运动耐受性降低和下肢水肿。HF的病因学非常复杂，具有多种相关的风险因素和潜在原因。HF的主要原因包括冠状动脉疾病和心肌缺血、急性心肌梗塞、内源性心肌病和慢性不受控的高血压。HF可以急性发展(心肌梗塞后功能性损伤)或者发展为慢性病症，其特征是长期适应不良的心脏组织重塑、肥大和心脏功能障碍(例如由于不受控的长期高血压导致的)。根据诊断标准和心室功能障碍的类型，HF被分类为两个主要组，具有“降低的射血分数”(HFrEF)的HF或具有“保留的射血分数”(HFpEF)的HF。这两种类型都与相似的征象和症状相关，但心室功能损伤的类型不同(Borlaug，B.A.等人，Eur.HeartJ.，32(6)：670-679(2011))。已牵涉到APJ受体(APLNR)及其内源性肽配体apelin作为心血管功能的重要调节剂和用于HF的治疗性干预的候选者(综述参见Japp，A.G.等人，Biochem.Pharmacol.，75(10)：1882-1892(2008))。来自临床前疾病模型和人类心力衰竭患者的累积证据已表明apelin和APJ激动作用对于HF的境况是有益的。缺乏apelin或APJ基因的小鼠具有肌细胞收缩性受损(Charo，D.N.等人，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.，297(5)：H1904-H1913(2009))。apelin基因敲除(KO)小鼠随着年龄增长而发展为进行性心脏功能障碍，并且在经主动脉缩窄(TAC)模型中更易患HF(Kuba，K.等人，Circ.Res.，101(4)：e32-42(2007))。慢性HF中的功能损伤是对心脏的需求延长的结果，并且与适应不良的心脏重塑相关，表现为心脏肥大、炎症增加和间质纤维化，它们最终导致心脏功效降低。apelin的急性给予在正常状态下的啮齿动物中以及还有在心力衰竭模型中增加心输出量(Berry，M.F.，Circulation，110(11Suppl.1)：II187-II193(2004))。心输出量增加是动脉床和静脉床中心脏收缩性的直接增大和外周血管阻力降低的结果(Ashley，E.A.，Cardiovasc.Res.，65(1)：73-82(2005))。血管阻力的降低导致心脏的前负荷和后负荷较低并且从而导致工作负荷较小(Cheng，X.等人，.Eur.J.Pharmacol，470(3)：171-175(2003))。与啮齿动物研究相似，向健康人类受试者和患有心力衰竭的患者急性输注apelin会产生类似的血流动力学反应，其中心输出量增加并且外周动脉和冠状动脉中的血管舒张反应增加(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。apelin的变力作用的潜在机制尚未得到充分理解，但由于心率增加缺乏，似乎与临床上使用的β1-肾上腺素能激动剂(多巴酚丁胺)不同。apelin的血管舒张作用主要通过内皮一氧化氮合酶途径介导(Tatemoto，K.，.Regul.Pept，99(2-3)：87-92(2001))。apelin是在低氧条件下诱导的，促进血管生成，并且已显示限制缺血-再灌注模型中的梗塞面积(Simpkin，J.C.，BasicRes.Cardiol.，102(6)：518-528(2007))。除了上述评估apelin的急性给予的研究之外，若干研究已清楚地证明了在许多HF慢性啮齿动物模型中延长的apelin给予的有益效果，这些模型包括血管紧张素II模型、TAC模型和大鼠Dahl盐敏感模型(Siddiquee，K.等人，J.Hypertens.，29(4)：724-731(2011)；Scimia，M.C.等人，Nature，488(7411)：394-398(2012)；Koguchi，W.等人，.Circ.J，76(1)：137-144(2012))。在这些研究中，延长的apelin输注降低了心脏肥大和心脏纤维化，并且与心脏功效的改善相关。遗传证据也正在揭示，APJ基因的多态性与HF的进展较缓相关(Sarzani，R.等人，J.Card.Fail.，13(7)：521-529(2007))。重要的是，虽然APJ和apelin的表达可以降低或者随HF进展显著变化，但是apelin的心血管血液动力学效应在患有HF并且接受标准护理疗法的患者中持续存在(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。总之，有显著量的证据表明APJ受体激动作用在HF中起心脏保护作用，并且可对HF患者具有潜在的益处。apelin在循环中的非常短的半衰期限制了其治疗效用，并且因此，需要具有改善的药代动力学和信号传导特征同时保持或增强内源性APJ激动剂apelin的有益作用的APJ受体激动剂。
技术实现思路
本专利技术提供了可用作APJ激动剂的3-磺酰基-5-氨基吡啶-2，4-二醇化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。本专利技术还提供了用于制造本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物的方法和中间体。本专利技术还提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。本专利技术化合物可用于治疗和/或预防与APJ相关的多种疾病或障碍，诸如心力衰竭，冠状动脉疾病，心肌病，糖尿病和相关病症，包括但不限于急性冠状动脉综合征、心肌缺血、高血压、肺动脉高血压、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、心绞痛、肾病、代谢综合征和胰岛素抵抗。本专利技术化合物可用于疗法。本专利技术化合物可用于制造用于治疗和/或预防与APJ相关的多种疾病或障碍的药剂。本专利技术化合物可以单独使用，与本专利技术的其他化合物组合使用，或与一种或多种其他药剂组合使用。从下面的详细描述和权利要求书中，本专利技术的其他特征和优点将变得清楚。具体实施方式I.本专利技术的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.14 US 62/408,2721.一种式(I)的化合物：或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐，其中R1独立地选自环A独立地选自环B独立地选自芳基和包含碳原子和1-4个选自N、NR3a、O、和S中的杂原子的杂环基，每个被1-3个R3和1-2个R5取代；条件是R3和R5不都是H；R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基、和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；条件是当R2是C1-5烷基时，除与吡啶环附接的碳原子之外的碳原子可以被O、N、和S替代；R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C2-5烯基、-(CH2)nORb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、-(CH2)nNHC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)ORb、-(CH2)nNHS(O)pNRaRa、-(CH2)nNHS(O)pRc-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa；R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、R6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6、和-S(O)pNRaR6；R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C2-5烯基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6、和-NRaS(O)pR6；R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基、和-(CR7R7)n-杂芳基，每个被1-6个R8取代；R7独立地选自H、C1-4烷基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-12碳环基；R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；R9独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、双环碳环基、6元杂芳基、双环杂环基，每个被1-6个R10取代；可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成被1-6个R10取代的单环或双环杂环；R10独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们二者均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Rc独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基、和杂环基；Rd独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6环烷基、和苯基，或者Rf和Rf与它们二者均附接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；n独立地选自0、1、2、3、和4；并且p独立地选自0、1、和2。2.权利要求1的化合物，其具有式(II)：或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐，其中环B独立地选自R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基、和C3-6环烷基；条件是当R2是C1-5烷基时，除与吡啶环附接的碳原子之外的碳原子可以被O、N、和S替代；R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-4烯基、-ORb、-NRaRa、-CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、-NHS(O)pRc-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-OC(＝O)NRaRa；R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6、和-S(O)pNRaR6；R4独立地选自H和被0-3个Re取代的C1-5烷基；R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6、和-NRaS(O)pR6；R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基、和-(CR7R7)n-杂芳基，每个被1-4个R8取代；R7独立地选自H和C1-4烷基；R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；R9独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、和芳基，每个被1-6个R10取代；可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自R10独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们二者均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6环烷基、和苯基；n独立地选自0、1、2、和3；并且p独立地选自0、1、和2。3.权利要求2的化合物，其具有式(III)：或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐，其中R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基、和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；R3独立地选自H、F、Cl、和Br；R4独立地选自H和被0-3个Re取代的C1-5烷基；R5独立地选自H、R6、-C(＝O)R6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、和-NHC(＝O)R6；R6独立地选自碳环基，该碳环基选自和杂环基，该杂环基选自R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-NRaRa、CN、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；R9独立地选自可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自R10独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基、和OC1-4烷基；Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们二者均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·里希特，J·A·贝茨，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US