用于治疗肥胖及相关病症的肌肉生长抑制素、激活素或激活素受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及在改善身体组成，例如用于治疗中心性肥胖、肥胖或超重状况和相关合并症中使用的肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂或受体拮抗剂。本发明专利技术还涉及用于通过改善血糖控制，特别是通过增加胰岛素敏感性来治疗II型糖尿病的肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂或受体拮抗剂。

Muscle growth inhibitor, activin or activin receptor antagonist for obesity and related diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肥胖及相关病症的肌肉生长抑制素、激活素或激活素受体拮抗剂
本专利技术涉及肌肉生长抑制素、激活素或GDF11拮抗剂或受体拮抗剂、剂量方案，它们用于通过改善身体组成，即通过增加瘦体重同时减少脂肪量来治疗肥胖和相关合并症，诸如II型糖尿病，也从而减少中心性肥胖。
技术介绍
在2014年，估计全球有超过19亿成人(39％)超重；其中，6亿(13％)肥胖(世界卫生组织，2015)。最近的估计表明，美国大约有7800万成人肥胖(Jensen等人，2014)，69％要么超重要么肥胖，以及35％肥胖(Ogden等人，2014)。肥胖是总体死亡率的风险因素，估计2010年在全球已造成340万人死亡(Lim等人，2012)。许多合并症与肥胖相关，诸如2型糖尿病、高血压、血脂异常、冠心病(Apovian等人，2015)。胰岛素抵抗是对胰岛素耐受的病状，使得激素不太有效，导致肌肉组织对葡萄糖的摄取减少，从而导致葡萄糖氧化和糖原合成受损，以及对肝脏中肝葡萄糖生成的抑制存在缺陷。在肥胖中，由脂肪分解活性增强引起的内脏脂肪量增加及血浆游离脂肪酸(FFA)升高通过使胰岛素作用受损而使胰岛素抵抗恶化(Reaven等人，1988)；这是一种称为脂毒性的机制(DeFronzo，2004)。骨骼肌细胞中高浓度的FFA导致胰岛素刺激的葡萄糖通过Glut4转运蛋白进行的细胞内转运减少(Dresner等人，1999)，在肝细胞中导致糖原异生和肝脏葡萄糖释放率的增加以及响应于FFA短暂增加的β细胞胰岛素分泌的增强或响应于长期升高水平的抑制作用(Boden，1997)。由于胰岛素抵抗和脂毒性，需要更多的胰岛素来诱导脂肪和肌肉细胞对葡萄糖的摄取，以及肝脏中的糖原合成(Cefalu等人，2016)。胰腺β细胞过量产生胰岛素是对胰岛素抵抗的生理反应，并且可能导致β细胞功能下降，最终导致前驱糖尿病和2型糖尿病(Donath等人，2005)。遗传易感性、年龄和生活方式(超重/肥胖和不活动)是胰岛素抵抗的风险因素。此外，与2型糖尿病相关的胰岛素抵抗导致血糖控制不足，从而导致口服降血糖剂(OHA)失效，并最终导致需要开始胰岛素治疗。体重减轻5％-10％已与胰岛素敏感性、血糖控制、高血压和血脂异常的显著且临床有意义的改善相关联。通过饮食咨询和定期体育活动改变生活方式是减肥和控制血糖的第一步(Cefalu等人，2016)。因此，有氧运动训练通过增加由胰岛素刺激的葡萄糖转运-磷酸化(Glut4)来增加肌肉中的糖原合成，从而改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性(Perseghin等人，1996)。对肥胖的治疗具有挑战性。生活方式干预在得到悉心指导的临床试验的环境下是有效的，但在现实生活中由于依从和维持困难而不是那么有效。对肥胖的药物治疗是有限的、存在副作用并导致脂肪体重(FBM)和瘦体重(LBM)两者的减轻(Heymsfield等人，2014)。减肥研究一直表明，瘦肉组织的减轻约为身体组成的减轻的1/4。对接受饮食和行为干预的26名超重者或肥胖者的队列进行的荟萃分析报告了平均体重的减轻＞10kg。分析表明，热量限制的幅度与作为瘦体重的体重减轻百分比显著(p＝0.006)相关。与女性(20％±7％)相比，男性(X±SD；27％±7％)的瘦体重变化与体重减轻的比率更大(p＝0.08)(Chaston等人，2007)。例如，对于体重减轻期间每1kg脂肪量减少，绝经后妇女减轻约0.26kg的瘦肉组织(Chmelo等人，2016)。重要的是，瘦体重的减轻仅能通过体重增加而部分恢复，即，在接下来的一年中每恢复1kg的脂肪量，仅恢复0.12kg的瘦肉组织，表明瘦肉组织存在持续的负平衡(Chmelo等人，2016)。其他研究表明，随着体重的恢复，大约一半(45％)的总脂肪量已经恢复，但瘦体重的减轻没有恢复。报告了对身体组成具有影响的肥胖试验包括有氧活动形式的运动，并且所观察到的去脂体重的降低约为单纯饮食干预组的一半(Heymsfield等人，2014)，表明增添运动方案只能部分地防止瘦体重减轻。还没有能保持或增加瘦体重同时促进脂肪量减少的得到批准的肥胖干预措施。激活素2型受体(ActRIIA和ActRIIB，共同缩写为ActRII)调节属于转化生长因子β(TGF-β)超家族(诸如肌肉生长抑制素、GDF-11和激活素)的配体的信号。肌肉生长抑制素、激活素A和GDF-11是骨骼肌生长的负调控因子，通过ActRII受体信号传导途径起作用以抑制肌肉蛋白质合成以及肌细胞分化和增殖。正常或高脂肪喂养小鼠的临床前报告表明，对肌肉生长抑制素敲除小鼠所观察到的肌肉质量增加或可溶性ActRIIB对肌肉生长抑制素的螯合作用与通过葡萄糖和胰岛素耐量试验以及通过高胰岛素-正常血糖钳夹测得的改善的全身胰岛素敏感性相关，并且与对饮食诱导性肥胖和遗传性肥胖的抗性相关(Guo等人，2009；Akpan等人，2009)。已经证明用抗体抑制ActRIIB可以减少接受正常或高脂肪饮食的小鼠的白色脂肪组织，同时增加骨骼肌质量，其机制尚不完全清楚但可能包括诱导棕色脂肪组织活性(Fournier等人，2012)。比马鲁人单抗(Bimagrumab，BYM338)是一种重组人单克隆抗体，与ActRII竞争性结合的亲和力高于其天然配体。比马鲁人单抗正在开发用于肌肉萎缩适应症，并且已显示出健康志愿者、散发性包涵体肌炎(sIBM)患者和肌肉减少症患者的骨骼肌质量的显著增加。在之前的研究中，与安慰剂相比，在健康偏瘦成人中在10周后，单剂量的比马鲁人单抗致使磁共振成像测得的大腿肌肉量增加约6％，而脂肪量减少程度相当(Roubenoff和Papanicolaou.Newtreatmentsformusclewasting：anupdateonbimagrumabandothertreatments[肌肉萎缩的新治疗：对比马鲁人单抗和其他治疗的更新].摘要见ICFSR2015)。在超重/肥胖的前驱糖尿病患者中，单剂量的比马鲁人单抗对身体组成产生了深远的影响，脂肪量最多减少了约8％，瘦体重增加了约3％(DXA)(GaritoT，DiabetesObesityandMetabolism[糖尿病肥胖与代谢]，2017)。对总体重的净影响是中性的。如用两步高胰岛素正常血糖钳夹所测量，胰岛素敏感性提高了约18％。该效应与HbA1c绝对降低0.2％有关，这种效应大小与预防类似群体中的糖尿病进展相关联(DeFronzo等人，2011；Knowler等人，2002)。在受散发性包涵体肌炎(sIBM)影响的患者中，每4周静注一次10mg/kg的比马鲁人单抗持续1年总共12剂导致了体重逐渐减轻：在第52周，接受每月一次10mg/kg比马鲁人单抗的患者平均减轻3.68kg，相比之下，安慰剂治疗的患者为270克；瘦体重平均增加1.6kg，相比之下，安慰剂治疗组减轻750克；脂肪体重平均减轻5.05kg，相比之下，安慰剂治疗患者为120克(数据未公布，BYM338B2203)WO2013/006437(诺华公司(NovartisAG))涉及对包括肥胖在内的代谢障碍的治疗，但它涉及增加棕色脂肪组织及其产热活性作为减少脂肪的机制，但不能与增加瘦体重一起减轻脂肪本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在改善人受试者的身体组成中使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，由此增加瘦体重并减少脂肪量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.21 US 62/437,0971.一种在改善人受试者的身体组成中使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，由此增加瘦体重并减少脂肪量。2.一种在治疗人受试者的中心性肥胖中使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述受试者是肥胖的、超重的或具有正常BMI。3.根据权利要求1或2所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述患者具有≥30kg/m2的BMI。4.根据权利要求1或2所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述患者具有≥25kg/m2且＜30kg/m2的BMI。5.根据权利要求1或2所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述患者具有＜25的BMI。6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中减少了中心性肥胖。7.一种在治疗、预防或减少肥胖或超重状况和相关合并症中使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂。8.根据权利要求7所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中肥胖或超重状况相关合并症选自由以下项组成的组：2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、高甘油三酯、肢体障碍、骨质疏松症、肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、性激素损伤、内分泌生殖障碍诸如多囊卵巢综合征或男性性腺功能减退症、骨关节炎、胃肠道癌症、血脂异常、高血压、心力衰竭、冠心病、中风、胆结石、性腺激素谱改变。9.根据权利要求7至8所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，用于治疗、减少或预防II型糖尿病。10.根据权利要求7至9所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中改善身体组成包括减少中心性肥胖。11.根据权利要求10所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，用于预防II型糖尿病和治疗肥胖或超重状况。12.根据权利要求11所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，用于改善血糖控制。13.根据权利要求12所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中通过改善胰岛素敏感性来实现血糖控制改善。14.一种在改善患有II型糖尿病的患者的血糖控制中使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂。15.根据权利要求14所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中通过改善胰岛素敏感性来实现血糖控制改善。16.根据权利要求14至15所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述患者患有肥胖或超重状况。17.根据权利要求16所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中DTSQ评分(糖尿病治疗满意度问卷评分)或IWQOL/IWQOL-精简版(体重对生活质量的影响)评分或与肥胖和/或糖尿病相关的其他PRO得到改善。18.根据任一前述权利要求所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·S·加里托，R·鲁贝诺夫，M·扎卡里亚，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH