用靶向性4-1BB(CD137)激动剂的组合疗法制造技术

本申请涉及采用肿瘤靶向性抗CD3双特异性抗体和4‑1BB(CD137)激动剂,特别是含有4‑1BBL三聚体的抗原结合分子的组合疗法,这些组合疗法用于治疗癌症的用途和使用该组合疗法的方法。三聚体CEA‑4‑1BBL(图1B)在与CEA CD3 TCB组合时提供最高肿瘤消退(见表18)。

Combination therapy with targeted 4-1BB (CD137) agonists

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用靶向性4-1BB(CD137)激动剂的组合疗法专利
本专利技术涉及采用肿瘤靶向性抗CD3双特异性抗体和4-1BB(CD137)激动剂,特别是含有4-1BBL三聚体的抗原结合分子的组合疗法,这些组合疗法用于治疗癌症的用途和使用该组合疗法的方法。还包括的是采用包含至少一个能够特异性结合肿瘤相关抗原的抗原结合域的4-1BB激动剂,特别是含有4-1BBL三聚体的抗原结合分子,与阻断PD-L1/PD-1相互作用的药剂,特别是PD-L1抗体和/或与肿瘤靶向性抗CD3双特异性抗体的组合疗法。专利技术背景癌症是全世界首要死因之一。尽管有治疗选项的进步,具有晚期癌症的患者的预后仍然较差。因此,对在不引起不可接受的毒性的情况下延长癌症患者的存活的最佳疗法存在持久且迫切的医学需要。最近来自临床试验的结果已经显示免疫疗法,特别是免疫检查点抑制剂能延长癌症患者的总体存活及引起持久的响应。尽管有这些有希望的结果,当前基于免疫的疗法仅仅在一部分患者中有效,而且需要组合策略来改善治疗益处。募集患者自己的免疫系统来抗击癌症的一种方式是T细胞双特异性抗体(TCB)。抗CEA/抗CD3双特异性抗体是靶向在肿瘤细胞上表达的CEA和T细胞上存在的CD3厄普西隆链(CD3ε)的分子。同时结合导致T细胞活化和T细胞介导的B细胞杀伤。在CEA阳性癌细胞存在下,无论正在循环或者驻留组织,药理学活性剂量会触发T细胞活化和相关的细胞因子释放。与肿瘤细胞消减平行,抗CEA/抗CD3双特异性抗体导致在第一次施用后24小时内外周血中的T细胞的瞬时减少和细胞因子释放的峰,继以在72小时内快速T细胞恢复和细胞因子水平回到基线。如此,为了实现肿瘤细胞的完全消除,需要保留T细胞活化和针对癌细胞的免疫应答的另外的药剂。TNF受体超家族的一个成员,4-1BB(CD137)最初被鉴定为由通过T细胞活化表达的可诱导分子(KwonandWeissman,1989,ProcNatlAcadSciUSA86,1963-1967)。后续研究证明许多其它免疫细胞也表达4-1BB,包括NK细胞,B细胞,NKT细胞,单核细胞,嗜中性细胞,肥大细胞,树突细胞(DC)和非造血起源的细胞诸如内皮和平滑肌细胞(VinayandKwon,2011,CellMolImmunol8,281-284)。4-1BB在不同细胞类型中的表达大多通过各种刺激性信号,诸如T细胞受体(TCR)或B细胞受体触发,以及经由共刺激性分子或促炎性细胞因子的受体诱导的信号传导而可诱导和驱动(Diehletal.,2002,JImmunol168,3755-3762；Zhangetal.,2010,ClinCancerRes13,2758-2767)。4-1BB配体(4-1BBL或CD137L)在1993年鉴定(Goodwinetal.,1993,EurJImmunol23,2631-2641)。已经显示4-1BBL的表达在专职抗原呈递细胞(APC)诸如B细胞,DC和巨噬细胞上受到限制。4-1BBL的可诱导表达对于包括αβ和γδT细胞子集二者在内的T细胞,和内皮细胞是特征性的(ShaoandSchwarz,2011,JLeukocBiol89,21-29)。经由4-1BB受体(例如通过4-1BBL接合)的共刺激活化T细胞(CD4+和CD8+子集二者)内的多种信号传导级联,强力提升T细胞活化(BartkowiakandCurran,2015)。与TCR触发组合,激动性4-1BB特异性抗体增强T细胞增殖,刺激淋巴因子分泌并降低T淋巴细胞对活化诱导的细胞死亡的敏感性(Snelletal.,2011,ImmunolRev244,197-217)。这种机制作为癌症免疫疗法中的第一个概念证据得到进一步发展。在一种临床前模型中针对4-1BB的激动性抗体在荷瘤小鼠中的施用导致有力的抗肿瘤效果(Meleroetal.,1997,NatMed3,682-685)。后来,越来越多的证据指示4-1BB通常只在与其它免疫调控性化合物,化疗试剂,肿瘤特异性疫苗接种或放疗组合施用时展现它作为抗肿瘤药剂的效力(BartkowiakandCurran,2015,FrontOncol5,117)。TNFR超家族的信号传导需要三聚化配体的交联来与受体啮合,因此需要野生型Fc结合的4-1BB激动性抗体也如此(LiandRavetch,2011,Science333,1030-1034)。然而,在小鼠中,具有功能性活性Fc域的4-1BB特异性激动性抗体的系统施用导致与肝毒性相关的CD8+T细胞流入(Dubrotetal.,2010,CancerImmunolImmunother59,1223-1233),这在功能性Fc受体缺失下减弱或显著减轻。在临床中,一种Fc胜任的4-1BB激动性抗体(BMS-663513)(NCT00612664)引起4级肝炎,导致试验终止(SimeoneandAscierto,2012,JImmunotoxicol9,241-247)。因此,需要有效且更安全的4-1BB激动剂。已经生成了由4-1BB配体的一个细胞外结构域和单链抗体片段(Hornigetal.,2012,JImmunother35,418-429；Mülleretal.,2008,JImmunother31,714-722)或与重链的C端融合的单个4-1BB配体(Zhangetal.,2007,ClinCancerRes13,2758-2767)构成的融合蛋白。WO2010/010051公开了由彼此连接且与抗体部分融合的三个TNF配体外域组成的融合蛋白的生成。在本专利技术中,由三聚且因而生物学活性的4-1BB配体和对肿瘤相关抗原FAP特异性的抗原结合域和Fc无活性域构成的抗原结合分子显示为特别稳定且强健(在本文中称作FAP-4-1BBL)。通过FAP靶向性特异性交联,FAP抗原结合域替换对Fc介导的毒性(特别是在肝中)负有责任的非特异性FcγR介导的交联。通过肿瘤(基质)抗原的交联使之有可能施用4-1BB激动剂。已经发现在将靶向性4-1BBL抗原结合分子与抗CEA/抗CD3双特异性抗体,即CEATCB组合时实现4-1BB激动作用的更好抗肿瘤功效。T细胞双特异性抗体对T细胞提供初始TCR活化性信号传导,然后与FAP-4-1BBL的组合导致抗肿瘤T细胞免疫力的进一步加强。如此,我们在本文中描述用于表达CEA的肿瘤(CEA阳性癌症)的一种新颖组合疗法。而且,已经显示靶向性4-1BB激动剂FAP-4-1BBL与阻断PD-L1/PD-1相互作用的药剂的组合诱导强烈的肿瘤消退,是用单独的阻断PD-L1/PD-1相互作用的药剂观察不到的。专利技术概述本专利技术涉及抗CD3双特异性抗体和它们与4-1BB(CD137)激动剂,特别是含有4-1BBL三聚体的抗原结合分子组合的用途,特别是它们在一种用于治疗癌症或延迟癌症进展,更加特别是用于治疗晚期和/或转移性实体瘤或延迟晚期和/或转移性实体瘤进展的方法中的用途。已经发现本文中描述的组合疗法在抑制肿瘤生长和消除肿瘤细胞方面比单独用该抗CEA/抗CD3双特异性抗体的治疗更加有效。在一个方面,本专利技术提供供用于治疗癌症或延迟癌症进展的方法中使用的对肿瘤相关抗原本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.供用于治疗癌症或延迟癌症进展的方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体与4‑1BB(CD137)激动剂组合使用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.19 EP 16205190.8;2017.03.01 EP 17158771.0;1.供用于治疗癌症或延迟癌症进展的方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体与4-1BB(CD137)激动剂组合使用。2.权利要求1的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体是抗CEA/抗CD3双特异性抗体,抗FolR1/抗CD3双特异性抗体或抗MCSP/抗CD3双特异性抗体。3.权利要求1或2的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该T细胞活化性抗CD3双特异性抗体和该4-1BB激动剂在单一组合物中一起施用或在两种或更多种不同组合物中分开施用。4.权利要求1至3任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂与该T细胞活化性抗CD3双特异性抗体协同作用。5.权利要求1至4任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂包含三个4-1BBL外域或其片段。6.权利要求1至5任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含三个4-1BBL外域或其片段的分子且其中该4-1BBL外域包含选自由SEQIDNO:1,SEQIDNO:2,SEQIDNO:3,SEQIDNO:4,SEQIDNO:5,SEQIDNO:6,SEQIDNO:7和SEQIDNO:8组成的组的氨基酸序列,特别是SEQIDNO:1或SEQIDNO:5的氨基酸序列。7.权利要求1至6任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含至少一个能够特异性结合肿瘤相关抗原的抗原结合域的抗原结合分子。8.权利要求1至7任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含三个4-1BBL外域或其片段和至少一个能够特异性结合肿瘤相关抗原的抗原结合域的抗原结合分子。9.权利要求1至8任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含IgGFc域,具体是IgG1Fc域或IgG4Fc域的抗原结合分子。10.权利要求1至9任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含包含一处或多处降低对Fc受体的结合和/或效应器功能的氨基酸替代的Fc域的抗原结合分子。11.权利要求1至10任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含三个4-1BBL外域或其片段和至少一个能够特异性结合成纤维细胞激活蛋白(FAP)的抗原结合域的抗原结合分子。12.权利要求1至9任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含三个4-1BBL外域或其片段和至少一个能够特异性结合FAP的抗原结合域的抗原结合分子,其中该能够特异性结合FAP的抗原结合域包含(a)重链可变区(VHFAP),其包含(i)包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR-H1,(ii)包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR-H2,和(iii)包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的CDR-H3,和轻链可变区(VLFAP),其包含(iv)包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的CDR-L1,(v)包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的CDR-L2,和(vi)包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的CDR-L3,或(b)重链可变区(VHFAP),其包含(i)包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的CDR-H1,(ii)包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR-H2,和(iii)包含SEQIDNO:17的氨基酸序列的CDR-H3,和轻链可变区(VLFAP),其包含(iv)包含SEQIDNO:18的氨基酸序列的CDR-L1,(v)包含SEQIDNO:19的氨基酸序列的CDR-L2,和(vi)包含SEQIDNO:20的氨基酸序列的CDR-L3。13.权利要求1至12任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含三个4-1BBL外域或其片段和至少一个能够特异性结合FAP的抗原结合域的抗原结合分子,其中该能够特异性结合FAP的抗原结合域包含包含SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区(VHFAP)和包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区(VLFAP)或其中该能够特异性结合FAP的抗原结合域包含包含SEQIDNO:23的氨基酸序列的重链可变区(VHFAP)和包含SEQIDNO:24的氨基酸序列的轻链可变区(VLFAP)。14.权利要求1至13任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含下述各项的抗原结合分子:(a)至少一个能够特异性结合FAP的抗原结合域,(b)通过二硫键彼此连接的第一和第二多肽,其中该第一多肽包含通过肽接头彼此连接的两个4-1BBL外域或其片段且在于该第二多肽包含一个4-1BBL外域或其片段。15.权利要求1至14任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含下述各项的抗原结合分子:(a)至少一个能够特异性结合FAP的Fab域,其包含包含SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区(VHFAP)和包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区(VLFAP)或包含SEQIDNO:23的氨基酸序列的重链可变区(VHFAP)和包含SEQIDNO:24的氨基酸序列的轻链可变区(VLFAP),和(b)通过二硫键彼此连接的第一和第二多肽,其中该抗原结合分子特征在于该第一多肽包含选自由SEQIDNO:25,SEQIDNO:26,SEQIDNO:27,SEQIDNO:28,SEQIDNO:29,SEQIDNO:30,SEQIDNO:31和SEQIDNO:32组成的组的氨基酸序列且在于该第二多肽包含选自由SEQIDNO:1,SEQIDNO:2,SEQIDNO:3,SEQIDNO:4,SEQIDNO:5,SEQIDNO:6,SEQIDNO:7和SEQIDNO:8组成的组的氨基酸序列。16.权利要求1至14任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含包含SEQIDNO:65的氨基酸序列的第一重链,包含SEQIDNO:66的氨基酸序列的第一轻链,包含SEQIDNO:67的氨基酸序列的第二重链和包含SEQIDNO:68的氨基酸序列的第二轻链的抗原结合分子。17.权利要求1至4任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是抗FAP/抗4-1BB双特异性抗体。18.权利要求1至10任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含三个4-1BBL外域或其片段和至少一个能够特异性结合CEA的抗原结合域的抗原结合分子。19.权利要求1至10或18任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含三个4-1BBL外域或其片段和至少一个能够特异性结合CEA的抗原结合域的抗原结合分子,其中该能够特异性结合CEA的抗原结合域包含(a)重链可变区(VHCEA),其包含(i)包含SEQIDNO:49的氨基酸序列的CDR-H1,(ii)包含SEQIDNO:50的氨基酸序列的CDR-H2,和(iii)包含SEQIDNO:51的氨基酸序列的CDR-H3,和轻链可变区(VLCEA),其包含(iv)包含SEQIDNO:52的氨基酸序列的CDR-L1,(v)包含SEQIDNO:53的氨基酸序列的CDR-L2,和(vi)包含SEQIDNO:54的氨基酸序列的CDR-L3。20.权利要求1至10或18或19任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含三个4-1BBL外域或其片段和至少一个能够特异性结合CEA的抗原结合域的抗原结合分子,其中该能够特异性结合CEA的抗原结合域包含包含SEQIDNO:55的氨基酸序列的重链可变区(VHCEA)和包含SEQIDNO:56的氨基酸序列的轻链可变区(VLCEA)。21.权利要求1至10或21至25任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4-1BB激动剂是包含下述各项的抗原结合分子:(a)至少一个能够特异性结合CEA的抗原结合域,(b)通过二硫键彼此连接的第一和第二多肽,其中该第一多肽包含通过肽接头彼此连接的两个4-1BBL外域或其片段且在于该第二多肽包含一个4-1BBL外域或其片段。22.权利要求1至9或18至21任一项的供方法中使用的对肿瘤相关抗原特异性的T细胞活化性抗CD3双特异性抗体,其中该4...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·巴卡克，C·克劳斯，C·费拉拉科勒，C·克雷恩，S·兰，V·列维茨基，P·尤马纳，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH