稳定水性抗C5抗体组合物制造技术

提供了一种稳定水性组合物，其包含(a)约10mg/ml至约100mg/ml的抗C5抗体，(b)表面活性剂，(c)稳定剂，和(d)pH为约5.0至约7.8的缓冲液，其中该稳定剂是海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合。在一个具体实施方式中，该稳定水性组合物基本上由以下组成：(a)约10mg/ml或约50mg/ml的抗C5抗体，(b)约0.01％至约0.1％(w/v)的表面活性剂，(c)pH为5.5至7.5的约1mM至约20mM的缓冲液，和(d)选自海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合的稳定剂。还提供了一种治疗障碍(其中C5活性对受试者是有害的)的方法，该方法包括向该受试者给药该稳定水性组合物。

Composition of stable water-borne anti-C5 antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定水性抗C5抗体组合物序列表通过引用，将与本说明书同时提交的核苷酸/氨基酸序列表以其全文并入本说明书。
技术介绍
作为先天免疫系统的一部分，补体系统识别广泛的病原体上的非自体结构或者发生变化的自体细胞。补体系统的激活引发蛋白水解级联反应，该反应导致C5蛋白裂解成两个片段：C5a和C5b。小的过敏毒素C5a在与7TM受体C5aR和C5L2结合后诱导多种生物应答，而大的C5b片段通过形成与补体组分C6、C7、C8和C9相关的孔状结构而使能够杀死易感病原体的膜攻击复合物形成为核体(参见Laursen等人，Curr.Mol.Med.，12(8):1083-97(2012))。依库珠单抗(Eculizumab，SOLIRISTM，Alexion公司)是人源化的IgG2/4κ单克隆抗体，其以高亲和性结合至人补体蛋白C5从而抑制其裂解为C5a和C5b并阻止终末补体复合物C5b-9的产生。依库珠单抗重链序列和轻链序列描述于美国专利申请公开第2009/0220508号中。依库珠单抗抑制阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)患者体内由终末补体介导的血管内溶血。PNH是一种使人衰弱且危及生命的、极为罕见的遗传性血液障碍，由慢性的不受控制的补体激活导致红细胞的破坏(溶血)来定义。PNH患者的慢性溶血可能与危及生命的血栓形成、复发性疼痛、肾脏疾病、致残性疲劳、生活质量下降、严重贫血、肺动脉高压、呼吸短促以及间歇性深色尿液(血红蛋白尿)相关。在美国、欧洲、日本和其他几个地区，依库珠单抗(Eculizumab，SOLIRISTM，Alexion公司)已获准指派为治疗PNH的孤儿药。在美国、欧洲和日本，依库珠单抗(SOLIRISTM，Alexion公司)也被批准用于治疗患有非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)的儿童与成人患者。aHUS是一种严重且危及生命的遗传性极罕见疾病，其特征在于慢性的不受控制的补体激活和血栓性微血管病(TMA)、血凝块形成于遍及全身的小血管中，这导致血小板计数减少(血小板减少症)并对肾脏、脑、心脏及其他重要器官造成危及生命的损害。在美国和欧洲，依库珠单抗(SOLIRISTM，Alexion公司)已获准指派为治疗aHUS的孤儿药。亟需抗C5抗体(例如依库珠单抗)的、允许长期储存而基本上不损失功效的稳定水性组合物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种稳定水性组合物，其包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：(a)约10mg/ml至约100mg/ml的抗C5抗体，(b)表面活性剂，(c)稳定剂，和(d)pH为约5.0至约7.8的缓冲液，其中该稳定剂是海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合。本专利技术还提供了一种稳定水性组合物，其基本上由以下组成：(a)约10mg/ml的抗C5抗体，(b)约0.01％至约0.1％(w/v)的表面活性剂，(c)pH为5.5至7.5的约1mM至约20mM的缓冲液，和(d)选自海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合的稳定剂。这种组合物适用于对受试者给药(例如，静脉给药)。因此，本专利技术提供了一种治疗障碍的方法，在该障碍中C5活性对受试者是有害的，该方法包括向该受试者给药稳定水性组合物从而治疗受试者的该障碍。本专利技术提供了一种稳定水性组合物，其基本上由以下组成：(a)约50mg/ml的抗C5抗体，(b)约0.01％至约0.1％(w/v)的表面活性剂，(c)pH为5.5至7.5的约1mM至约20mM的缓冲液，和(d)选自海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合的稳定剂。含有高浓度(例如50mg/ml)抗C5抗体的稳定水性组合物对于储存是有用的。具体实施方式本专利技术提供了一种包含抗C5抗体的稳定水性组合物，其中相对于常规抗C5抗体制剂，甚至在更高的抗C5浓度下相对于常规抗C5抗体制剂，该组合物具有增加的稳定性。具体而言，本专利技术提供了一种稳定水性组合物，其包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：(a)约10mg/ml至约100mg/ml的抗C5抗体，(b)表面活性剂，(c)稳定剂，和(d)pH为约5.0至约7.8的缓冲液，其中该稳定剂是海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合。该抗C5抗体可以是它的任何合适的抗体或其片段，其可以通过任何常规方法制备。抗体以多种形式存在，例如，IgA、IgG和IgM，并且可以按多种方式改造(例如，改造为单链抗体，FabFab’、(Fab’)2、Fv和scFv片段，双抗体，双特异性抗体或多特异性抗体)。抗体可以是人源化的、嵌合的、去免疫的或者完全人的。许多出版物提出了多种类型的抗体和改造此类抗体的方法(参见例如美国专利6,355,245；6,180,370；5,693,762；6,407,213，6,548,640；5,565,332；5,225,539；6,103,889以及5,260,203)。优选地，该抗C5抗体是人源化抗体。在一个实施方式中，该抗C5抗体具有约145-150(例如约145、约146、约147、约148、约149、约150，或介于这些值中任何值之间的范围)kDa的分子量。优选地，该抗C5抗体具有约148kDa的分子量。在另一个实施方式中，该抗C5抗体包含轻链可变区和重链可变区，该轻链可变区包含互补决定区(CDR)1结构域(其包含SEQIDNO:5的氨基酸序列)、CDR2结构域(其包含SEQIDNO:6的氨基酸序列)和CDR3结构域(其包含SEQIDNO:7的氨基酸序列)，该重链可变区包含CDR1结构域(其包含SEQIDNO:8的氨基酸序列)、CDR2结构域(其包含SEQIDNO:9的氨基酸序列)和CDR3结构域(其包含SEQIDNO:10的氨基酸序列)。该抗C5抗体的轻链可变区可包含SEQIDNO:3的氨基酸序列，并且该重链可变区可包含SEQIDNO:4的氨基酸序列。在一个具体实施方式中，该抗C5抗体是依库珠单抗并且分别包含SEQIDNO:1的轻链和SEQIDNO:2的重链。序列表SEQIDNO:1(轻链，其中可变区以粗体显示而CDR加下划线)SEQIDNO:2(重链，其中可变区以粗体显示而CDR加下划线)SEQIDNO:3(轻链可变区，其中CDR加下划线)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQGTKVEIKRTSEQIDNO:4(重链可变区，其中CDR加下划线)QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSSASEQIDNO:5(CDRL1)GASENIYGALNSEQIDNO:6(CDRL2)GATNLADSEQIDNO:7(CDRL3)QNVLNTPLTSEQIDNO:8(CDRH1)NYWIQSEQIDNO:9(CDRH2)EILPGSGSTEYTENFKDSEQIDNO:10(CDRH3)YFFGSSPNWYFDV该组合物可包含任何合适量的抗C5抗体，诸如约10mg/ml至约100mg/ml(例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定水性组合物，其包含：(a)约10mg/ml至约100mg/ml的抗C5抗体，(b)表面活性剂，(c)稳定剂，和(d)pH为约5.0至约7.8的缓冲液，其中该稳定剂是海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.16 US 62/435,4761.一种稳定水性组合物，其包含：(a)约10mg/ml至约100mg/ml的抗C5抗体，(b)表面活性剂，(c)稳定剂，和(d)pH为约5.0至约7.8的缓冲液，其中该稳定剂是海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合。2.如权利要求1所述的稳定水性组合物，其中该抗体是人源化抗体。3.如权利要求1或2所述的稳定水性组合物，其中该抗体包含轻链可变区，该轻链可变区包含互补决定区(CDR)1结构域，该互补决定区(CDR)1结构域包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；CDR2结构域，该CDR2结构域包含SEQIDNO:6的氨基酸序列；和CDR3结构域，该CDR3结构域包含SEQIDNO:7的氨基酸序列；并且其中该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，该重链可变区包含CDR1结构域，该CDR1结构域包含SEQIDNO:8的氨基酸序列；CDR2结构域，该CDR2结构域包含SEQIDNO:9的氨基酸序列；和CDR3结构域，该CDR3结构域包含SEQIDNO:10的氨基酸序列。4.如权利要求1-3中任一项所述的稳定水性组合物，其中该抗体包含轻链可变区和重链可变区，该轻链可变区包含SEQIDNO:3的氨基酸序列，该重链可变区包含SEQIDNO:4的氨基酸序列。5.如权利要求1-4中任一项所述的稳定水性组合物，其中该抗体是依库珠单抗。6.如权利要求1-5中任一项所述的稳定水性组合物，其中该抗体具有约148kDa的分子量。7.如权利要求1-6中任一项所述的稳定水性组合物，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯。8.如权利要求7所述的稳定水性组合物，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。9.如权利要求8所述的稳定水性组合物，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯80。10.如权利要求9所述的稳定水性组合物，其中该表面活性剂是约0.01％至0.1％(w/v)的聚山梨醇酯80。11.如权利要求10所述的稳定水性组合物，其中该表面活性剂是约0.022％(w/v)的聚山梨醇酯80。12.如权利要求1-11中任一项所述的稳定水性组合物，其中该缓冲液具有约5.5至约7.5的pH。13.如权利要求1-12中任一项所述的稳定水性组合物，其中该缓冲液包括磷酸盐、组氨酸或其组合。14.如权利要求13所述的稳定水性组合物，其中该缓冲液包括磷酸盐。15.如权利要求14所述的稳定水性组合物，其中该缓冲液包括约1mM至20mM的磷酸盐。16.如权利要求15所述的稳定水性组合物，其中该缓冲液包括约10mM的磷酸盐。17.如权利要求13所述的稳定水性组合物，其中该缓冲液包括组氨酸。18.如权利要求17所述的稳定水性组合物，其中该缓冲液包括约1mM至约20mM的组氨酸。19.如权利要求18所述的稳定水性组合物，其中该缓冲液包括约10mM的组氨酸。20.如权利要求1-19中任一项所述的稳定水性组合物，其中该稳定剂是精氨酸。21.如权利要求1-19中任一项所述的稳定水性组合物，其中该稳定剂是海藻糖。22.如权利要求1-21中任一项所述的稳定水性组合物，其中该组合物是等渗的。23.如权利要求1-22中任一项所述的稳定水性药物组合物，其中该组合物具有约200mOsm/kg至约400mOsm/kg的每公斤渗透克分子浓度。24.如权利要求23所述的稳定水性药物组合物，其中该组合物具有约300mOsm/kg的每公斤渗透克分子浓度。25.如权利要求1-24中任一项所述的稳定水性组合物，其中该组合物具有小于约50cP的粘度。26.如权利要求1-25中任一项所述的稳定水性组合物，其中该组合物具有小于约20ms/cm的电导率。27.如权利要求1-25中任一项所述的稳定水性组合物，其中基于体外溶血测定，该抗体以2-4μg/ml的IC50中和人C5活性，该体外溶血测定包括：(a)稀释该组合物，(b)将人血清添加至经稀释的组合物中，并将其与含有红细胞的样品一起孵育，(c)测量溶血。28.如权利要求1-27中任一项所述的稳定水性组合物，其中该组合物含有约30mg/ml至约100mg/ml的该抗C5抗体。29.如权利要求28所述的稳定水性组合物，其中该组合物含有约40mg/ml至约80mg/ml的该抗C5抗体。30.如权利要求29所述的稳定水性组合物，其中该组合物含有约40mg/ml至约60mg/ml的该抗C5抗体。31.如权利要求30所述的稳定水性组合物，其中该组合物含有约50mg/ml的该抗C5抗体。32.如权利要求1-27中任一项所述的稳定水性组合物，其中该组合物含有约10mg/ml的该抗C5抗体。33.如权利要求32所述的稳定水性组合物，其中该组合物的pH为5.5，其中在四周的40℃热胁迫后，该组合物与含有配制在pH5.5的10mM组氨酸缓冲液、150mM氯化钠、0.022％聚山梨醇酯80中的10mg/ml该抗体的组合物相比，通过尺寸排阻色谱(SEC)确定的高分子量(HMW)聚集体产物百分比的增加较小。34.如权利要求33所述的稳定水性组合物，其中在四周的40℃热胁迫后，与含有配制在pH5.5的10mM组氨酸缓冲液、150mM氯化钠、0.022％聚山梨醇酯80中的10mg/ml该抗体的组合物相比，通过SEC确定的该HMW聚集体产物百分比的增加降低了约10％或更多。35.如权利要求32所述的稳定水性组合物，其中该组合物的pH为5.5，其中在五次冻/融(-70℃/室温)循环后，该组合物与含有配制在pH5.5的10mM组氨酸缓冲液、150mM氯化钠、0.022％聚山梨醇酯80中的10mg/ml该抗体的组合物相比，通过SEC确定的HMW聚集体产物百分比的增加较小。36.如权利要求35所述的稳定水性组合物，其中在五次冻/融(-70℃/室温)循环后，与含有配制在pH5.5的10mM组氨酸缓冲液、150mM氯化钠、0.022％聚山梨醇酯80中的10mg/ml该抗体的组合物相比，通过SEC确定的该HMW聚集体产物百分比的增加降低了约5％或更多。37.如权利要求32所述的稳定水性组合物，其中在四周的40℃热胁迫后，该组合物与含有配制在pH7.0的10mM磷酸盐缓冲液、150mM氯化钠、0.022％聚山梨醇酯80中的10mg/ml该抗体的组合物相比，通过尺寸排阻色谱(SEC)确定的高分子量(HMW)聚集体产物百分比的增加较小。38.如权利要求37所述的稳定水性组合物，其中在四周的40℃热胁迫后，与含有配制在pH7.0的10mM磷酸盐缓冲液、150mM氯化钠、0.022％聚山梨醇酯80中的10mg/ml该抗体的组合物相比，通过SEC确定的该HMW聚集体产物百分比的增加降低了约2％或更多。39.如权利要求32所述的稳定水性组合物，其中在五次冻/融(-70℃/室温)循环后，该组合物与含有配制在pH7.0的10mM磷酸盐缓冲液、150mM氯化钠、0.022％聚山梨醇酯80中的10mg/ml该抗体的组合物相比，通过SEC确定的HMW聚集体产物百分比的增加较小。40.如权利要求39所述的稳定水性组合物，其中在五次冻/融(-70℃/室温)循环后，与含有配制在pH7.0的10mM磷酸盐缓冲液、150mM氯化钠、0.022％聚山梨醇酯80中的10mg/ml该抗体的组合物相比，通过SEC确定的该HMW聚集体产物百分比的增加降低了约5％或更多。41.如权利要求1-27中任一项所述的稳定水性组合物，其中该组合物包含50mg/ml至约100mg/ml的该抗C5抗体，并且其中在四周的25℃热胁迫后，该组合物与含有配制在pH7.0的10mM磷酸盐缓冲液、150mM氯化钠、0.022％聚山梨醇酯80中的50mg/ml该抗体的组合物相比，通过SEC确定的HMW聚集体产物百分比的增加较小。42.如权利要求41所述的稳定水性组合物，其中在四周的25℃热胁迫后，与含有配制在pH7.0的10mM磷酸盐缓冲液、150mM氯化钠、0.022％聚山梨醇酯80中的相同量的该抗体的组合物相比，通过SEC确定的该HMW聚集体产物百分比的增加降低了约3％或更多。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：李才慜，孙玉娜，李兌洙，闵湖盛，金龙局，朴秀贞，朴成宰，
申请(专利权)人：三星BIOEPIS股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR