一种利伐沙班中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种利伐沙班中间体式I化合物的制备方法，包括将式II化合物溶于有机溶剂中，以C3‑4烷基伯氨为氨源进行氨解反应，得到式I化合物。本发明专利技术的制备方法更为安全、经济、简捷、环境友好、适合工业化

A Method for the Preparation of Rivaroxaban Intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种利伐沙班中间体的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种利伐沙班中间体的制备方法。
技术介绍
利伐沙班(Rivaroxaban)是由拜耳公司研发的新型抗凝血药物，是一种高选择性的Xa因子抑制剂的口服药物。利伐沙班能高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险。利伐沙班于2008年9月首次在加拿大上市。随后在全球超过120个国家获批。利伐沙班的化学名称为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(CAS:366789-02-8)，其化学结构式如下:美国专利US7157456B2公开经过下式所示的胺中间体(式I化合物)制备利伐沙班的合成路线。在现有技术中，中间体式I化合物主要通过式II的酰亚胺化合物在甲胺气体存在的条件下进行胺解获得。然而，现有的甲胺胺解的合成路线主要存在如下不足:1)甲胺常压下为气体，且与空气混合能形成爆炸性混合物，导致工业化生产的安全风险较高，且生产过程中甲胺废气对环境造成污染，不利于环保；2)使用甲胺气体胺解需使用密闭耐压反应釜，对生产设备要求较高，制约产能的提高；3)使用甲胺胺解时甲胺的用量通常大于50当量，反应结束后需通过过滤、中和、萃取、洗涤等复杂工序去除大大过量的甲胺残留，整个工艺流程较为繁琐，收率较低，生产成本较高；4)使用甲胺胺解工艺获得的中间体式I化合物中杂质式III化合物含量较高，不易去除，不利于控制后续利伐沙班原料药的质量。因此，为了克服现有合成工艺的不足，需开发更为安全的、经济的、简捷的、环境友好的、适合工业化的方法用于生产高质量的中间体式I化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种克服现有合成工艺的不足的、更为安全的、经济的、简捷的、环境友好的、适合工业化的利伐沙班中间体式I化合物的制备方法。本专利技术的式I化合物的制备方法包括以下步骤:将式II化合物溶于有机溶剂中，以C3-4烷基伯氨为氨源进行氨解反应，得到式I化合物根据本专利技术的制备方法，其中，C3-4烷基伯氨可以是正丁胺或正丙胺。根据本专利技术的制备方法，其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇，异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种，优选为乙醇。根据本专利技术的制备方法，其中，所述式II化合物(质量，g)与所述有机溶剂(体积，mL)的质量体积比为1:5-10，优选的是1:6。根据本专利技术的制备方法，其中，所述式II化合物与C3-4烷基伯氨的摩尔比为1:8-15，优选的是1:11。根据本专利技术的制备方法，其中，所述氨解反应在60-100℃的温度下进行，优选在75-80℃的温度下进行。根据本专利技术的制备方法，其中，所述氨解反应结束后，将反应液降温至0-10℃，优选0-5℃，搅拌，过滤，得到式I化合物。本专利技术采用常温常压下为液态的C3-4烷基伯氨为氨源代替甲胺，避免高温高压设备的使用，工艺安全性得到提高；减少了氨的用量，简化了工艺流程；提高了反应收率，有效降低了生产成本；产品易于提纯，有效降低了杂质式III化合物的含量，提高了产品质量。具体实施方案下列实施例进一步解释说明本专利技术，但是，它们并不构成对本专利技术范围的限制或限定。本专利技术中使用的设备信息及使用条件如下:HPLC色谱条件为:仪器:高效液相色谱仪配备紫外检测器；色谱柱:C184.6×250mm,5μm；流动相:pH＝3.0的磷酸盐缓冲溶液-乙腈；检测波长:245nm；流速:0.8mL/min；柱温:30℃；进样体积:10μL；运行时间:60min；稀释液:乙腈-水-磷酸(100:900:1)。本专利技术实施例中使用的主要原料的信息如下:实施例1将式II化合物(42.1g)、乙醇(252mL)、正丁胺(47.2g，8eq)投入反应瓶，升温至75～80℃，保温反应8～12小时，反应结束后，将反应液降温至0～5℃，保温搅拌1小时，将所得固体过滤，滤饼用乙醇(20mL)淋洗后烘干得中间体式I化合物(23.3g)，纯度(HPLC)99.57％，收率80％。实施例1制得的中间体式I化合物的表征数据如下：mp:149-151℃；[α]20D(C＝0.01g/mL,水)＝-59.4°；TOF-MS(ES+)：292.16[M+H]；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ:7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，4.93～4.88(m，2H)，4.18(s，2H)，4.15(m，1H)，4.16(d，J＝8.8Hz，1H)，3.98～3.92(m，3H)，3.71(t，J＝5.2Hz，2H)，3.14～3.10(m，2H)；13CNMR(DMSO-d6，100MHz)δ:166.16，153.98，137.34，136.57，126.03，118.70，70.84，67.87，63.63，49.17，47.45，42.32。实施例2至实施例9按照实施例1的操作过程，在式II化合物的投料量(42.1g)保持不变的情况下，改变溶剂及其用量、正丁胺的用量和反应温度，结果见如下表1。表1实施例编号溶剂及用量正丁胺的用量反应温度收率2乙醇(252mL)64.9g(11eq)75～80℃88％3乙醇(252mL)88.5g(15eq)75～80℃86％4乙醇(421mL)64.9g(11eq)75～80℃84％5甲醇(252mL)64.9g(11eq)60～65℃78％6正丙醇(252mL)64.9g(11eq)75～80℃83％7异丙醇(252mL)64.9g(11eq)75～80℃82％8正丁醇(252mL)64.9g(11eq)95～100℃85％9叔丁醇(252mL)64.9g(11eq)75～80℃81％由表1可知，实施例2为最佳工艺条件。经检测，实施例2至实施例9制得的中间体式I化合物的表征数据与实施例1制得的中间体式I化合物的表征数据一致。实施例10:在上述最佳工艺条件下，用正丙胺代替正丁胺将式II化合物(42.1g)、乙醇(252mL)、正丙胺(64.9g，11eq)投入反应瓶，升温至75～80℃，保温反应20～24小时，反应结束后，将反应液降温至0～5℃，保温搅拌1小时，将所得固体过滤，滤饼用乙醇(10mL)淋洗后烘干得中间体式I化合物(23.9g)，纯度(HPLC)99.8％，收率82％。经检测，实施例10制得的中间体式I化合物的表征数据与实施例1制得的中间体式I化合物的表征数据一致。以上实施例仅是本专利技术的优选实施方式的一部分，从技术层面讲，对所述的实施步骤中若干优化也应视为在本专利技术的保护范围内。对比例1将异丙醇(250mL)投入500mL高压釜，降温至0～5℃，通入甲胺气体(170.5g)至饱和，再将式II化合物(42.1g)投入反应瓶，升温至35～40℃，保温反应4小时，降温至0～5℃，补加通入甲胺气体至饱和，升温至35～40℃，保温反应20～24小时，TLC中控合格后，降温至0～5℃，保温搅拌1小时，过滤，将滤饼和异丙醇(100mL)投入反应瓶，于室温下搅拌1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物的制备方法，包括以下步骤:将式II化合物溶于有机溶剂中，以C3‑4烷基伯氨为氨源进行氨解反应，得到式I化合物

【技术特征摘要】
2019.03.12 CN 20191018553491.式I化合物的制备方法，包括以下步骤:将式II化合物溶于有机溶剂中，以C3-4烷基伯氨为氨源进行氨解反应，得到式I化合物2.根据权利要求1所述的方法，其中，C3-4烷基伯氨是正丁胺或正丙胺。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇，异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种，优选为乙醇。4.根据权利要求1或2...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨会林，吕华成，王臻，朱国荣，屠勇军，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33