一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物、组合产品及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物、组合产品及其应用。所述药物的有效成分包括可利霉素或异戊酰螺旋霉素III或异戊酰螺旋霉素II或异戊酰螺旋霉素I中的一种；或者异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ两种或三种的组合。本发明专利技术的药物和组合产品对中枢神经系统疾病阿尔茨海默病具有较好的治疗效果，具有重要的经济效益和社会效益。

【技术实现步骤摘要】
一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物、组合产品及其应用
本专利技术属于药物应用领域，具体地说，涉及一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物、组合产品及其应用。
技术介绍
随着世界人口的老龄化与经济的发展，老年人的生活质量受到越来越多的重视。老年痴呆症是一种严重影响老年人生活质量的疾病,主要的类型有阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)及血管性痴呆(Vasculardementia，VD)，其中AD约为老年痴呆总人数的50％-60％，VD占10％-20％。阿尔茨海默病作为老年痴呆症的主要类型，是老年人口中发病率最高的神经退行性疾病。其发病过程缓慢，随着时间不断恶化成持续性神经功能障碍，引起诸多并发症，确诊后平均生命时间为三到九年，患者逐渐丧失身体机能，最终导致死亡。目前老年痴呆症治疗药物的数量非常有限。AD的病理标志物包括含有β-淀粉样蛋白(Aβ)的淀粉样斑块、含有τ的神经元纤维缠结(NFT)以及神经元和突触功能障碍和丧失。最近十年，关于AD的病因已经提出了两种主要假说：“淀粉样蛋白级联假说”，其认为神经退行性过程是由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的异常加工所触发的一系列事件，以及“神经元细胞骨架退化假说”，其提出细胞骨架改变是触发事件。解释AD发展的最广为接受的理论仍然是淀粉样蛋白级联假说，并且AD研究人员主要集中于确定潜藏在与Aβ蛋白质相关的毒性之后的机制。相反地，由于基础和实践两方面的考虑，τ蛋白所受到的制药工业的关注比淀粉样蛋白少得多。此外，与其它两者相比，突触密度改变是与认知受损最相关的病变。研究显示，淀粉样蛋白病变似乎以神经递质特异性方式发展，其中胆碱能末梢表现得最易受损，其次是谷氨酸能末梢，最后是GABA能末梢。AD的发病率随着年龄急剧增长。据联合国人口规划项目估计，到2050年80岁以上的人数将达到3.7亿。目前，据估计，50％的85岁以上老人患有AD。因此，50年内世界上将有超过1亿人患有痴呆症。需要长久护理和其他服务的巨额人数将严重影响医疗、财政和人力资源，使得对发现新型有效治疗AD药物的需要显得尤为迫切。可利霉素(Carrimycin)，又称必特螺旋霉素(Bitespiramycin)、生技霉素(Shengjimycin)是由中国医科院生物技术研究所与本申请人合作，通过转基因技术将碳霉素产生菌的4”异戊酰基转移酶基团(4”-o-acyl-transferase)克隆至螺旋霉素产生菌中，定向酰化螺旋霉素4”-OH，在4”位加入异戊酰基侧链所形成的以4”位异戊酰基螺旋霉素为主要组分的新型抗生素。可利霉素是由多种螺旋霉素衍生物组成，主要活性成分异戊酰螺旋霉素(I+II+III)总含量不低于60％，酰化螺旋霉素的总含量不低于80％，于药学上是一种可接受的药物组合物。中心结构为16元内酯环，与一分子福洛胺糖、一分子碳霉胺糖和一分子碳霉糖连接而成，其主要成分异戊酰螺旋霉素I、II、III与螺旋霉素结构不同之处在于碳霉糖4”位上连接的基团为异戊酰基而不是羟基。化学结构，如式(1)所示，共包含十余种组分。目前可利霉素成品组成标准为药物异戊酰螺旋霉素III≥30％，异戊酰螺旋霉素I、II、III的比例总和≥60％，总酰化螺旋霉素的比例≥80％，其它未知组分的总和≤5％。可利霉素属于16元大环内酯类抗生素，具有活性基团羧基、烷氧基、环氧基、酮基和醛基以及一对共轭的C＝C，分子量约为884～982。由于具有相似的化学结构，可利霉素与大环内酯类抗生素具有很多共性：易溶于酯类、丙酮、氯仿、醇类等大多数有机溶剂，微溶于石油醚，难溶于水；分子结构中含有两个二甲胺基而呈弱碱性，易溶于酸性水溶液；具有溶解度随温度的升高而降低的“负溶解度”性质。由于可利霉素主要组分异戊酰螺旋霉素4”位碳链较长，亲水性差，其水中溶解度比螺旋霉素及4”-乙酰螺旋霉素小。可利霉素是一种白色非结晶粉末，略有引湿性，比旋度约为-80.8°，紫外最大吸收波长为231～232nm，本身带有弱荧光发色基团，遇浓硫酸或盐酸呈紫色反应，产生强紫色荧光，在231～232nm处有最大吸光值。该药具有亲脂性好，组织渗透能力强，口服吸收快，体内维持时间长，有持续的抗生素后效应。根据药效与化学构象的关系，大环内酯类抗生素4”位酰化后，其亲脂性和体内活性提高，体内抗菌活性与临床治疗效果均得到了显著提升，并且抗生素在体内的稳定性随着4”羟基酯的碳链增长而增强，即异戊酰螺旋霉素＞丁酰螺旋霉素＞丙酰螺旋霉素＞乙酰螺旋霉素。初步体内外药效学试验表明，该药不仅对多数G+菌有较好抗菌活性，对部分G-菌也有一定作用，各项技术指标明显优于阿奇霉素、红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素，尤其对肺炎支原体的抗菌活性最强，对红霉素耐药菌、淋球菌、肺炎球菌、金葡菌、绿脓假单胞菌、流感杆菌、流感嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、军团菌、多行杆菌和产气荚膜梭菌也有一定抗菌活性，对临床耐红霉素的金葡球菌仅有极少交叉耐药性。可利霉素将主要用于治疗革兰氏阳性菌感染性疾病，尤其是上呼吸道感染，并可能用于泌尿系统感染等。药代动力学研究结果表明，可利霉素中具有活性的有效组分主要为异戊酰螺旋霉素I、II、III。可利霉素进入体内后很快代谢为螺旋霉素，以母体异戊酰螺旋霉素I、II、III和活性代谢物螺旋霉素I、II、III的AUC0-t总和计算，其口服绝对生物利用度平均为91.6％。文献报道，螺旋霉素人体口服绝对生物利用度为30-40％[FrydmanAMetalJAntimicrobChemother.1988，22(supplB):90-103]。说明异戊酰螺旋霉素的结构明显改善了活性成分螺旋霉素的生物利用度。单次服药可利霉素消除较慢，T1/2β在23-27小时之间。有鉴于此特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物、组合产品及其应用。为解决上述技术问题，本专利技术采用技术方案的基本构思是：本专利技术提供了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物，所述药物的有效成分包括可利霉素或异戊酰螺旋霉素III或异戊酰螺旋霉素II或异戊酰螺旋霉素I中的一种；或者异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ中的两种或三种的组合。可利霉素为多种活性成分的混合物，除了包括异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ这三种活性成分，还含有其他的杂质。进一步地，所述药物包括药学上可接受的载体。进一步地，所述药物制成临床上可接受的片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释剂及各种微粒给药系统。进一步地，所述药物的剂量为10～1500mg/kg。进一步地，所述药物的剂量为50～1000mg/kg。进一步地，所述药物的剂量为100～500mg/kg。本专利技术还提供了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的组合产品，所述的组合产品包括第一药剂，所述的第一药剂的活性成分包括可利霉素或异戊酰螺旋霉素III或异戊酰螺旋霉素II或异戊酰螺旋霉素I中的一种；或者异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ中的两种或三种的组合。进一步地，所述的组合产品还包括第二药剂。进一步地，所述的第二药剂包括用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的相关药物中的至少一种。进一步地，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物，其特征在于：所述药物的有效成分包括可利霉素或异戊酰螺旋霉素III或异戊酰螺旋霉素II或异戊酰螺旋霉素I中的一种；或者异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ中的两种或三种的组合。

【技术特征摘要】
2018.01.19 CN 20181005273231.一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物，其特征在于：所述药物的有效成分包括可利霉素或异戊酰螺旋霉素III或异戊酰螺旋霉素II或异戊酰螺旋霉素I中的一种；或者异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ中的两种或三种的组合。2.根据权利要求1所述的一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物，其特征在于：所述药物包括药学上可接受的载体；优选的，所述药物制成临床上可接受的片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释剂及各种微粒给药系统。3.根据权利要求1所述的一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物，其特征在于：所述药物的剂量为10～1500mg/kg；优选的，所述药物的剂量为50～1000mg/kg；更优选的，所述药物的剂量为100～500mg/kg。4.一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的组合产品，其特征在于：所述的组合产品包括第一药剂，所述的第一药剂的活性成分包括可利霉素或异戊酰螺旋霉素III或异戊酰螺旋霉素II或异戊酰螺旋霉素I中的一种；或者异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺...

【专利技术属性】
技术研发人员：赫卫清，夏明钰，赵小峰，姜勋雷，姜勋东，
申请(专利权)人：沈阳福洋医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21