烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途，尤其涉及烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂用于治疗、预防与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。

Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activator

【技术实现步骤摘要】
烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途本申请为2010年09月22日提交的、专利技术名称为“烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途”的PCT申请PCT/EP2010/063946的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2012年3月22日，申请号为201080042255.4。
本专利技术涉及烟碱乙酰胆碱受体α7(α7-nAChR)激活剂即α7-nAChR激动剂或阳性变构调节剂的药物用途。
技术介绍
帕金森病(PD)是一种慢性和进行性的中枢神经系统变性障碍，其通常损害患者的动作技能和语言能力。帕金森病的特点是多种多样的，包括下列一项或多项：震颤、僵直、运动迟缓、运动不能、步态和姿势障碍、姿势不稳、语言与吞咽障碍和认知损伤(例如记忆丧失、痴呆和反应时间迟缓)。帕金森病被认为是由黑质中多巴胺产生细胞缺失直接导致的。每年仅美国就新诊断出60,000例以上的帕金森病。帕金森病最常用的疗法是多巴胺激动剂疗法，例如通过L-多巴(左旋多巴)与脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴)联合施用。但是，对于许多患者来说，长期多巴胺激动剂治疗引起不自主运动(运动障碍)，一种显著的副作用(综述:Fabbrini等人,MovementDisorders,2007,22(10),1379-1389；Konitsiotis,ExpertOpinInvestigDrugs,2005,14(4),377-392；Brown等人,IDrugs,2002,5(5),454-468)。因此，需要一种有效的方案来抑制或治疗运动障碍，该方案不会对抗帕金森病的治疗产生不利影响。被描述为α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂的化合物在例如WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476、WO2007/068475和Haydar等人(CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,144-152)中已有描述。
技术实现思路
已发现α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂可用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或者延迟其发展。特别地，已发现α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂可用于治疗、防止所述运动障碍或延迟其发展,其中所述治疗包括施用左旋多巴。因此，本专利技术的第一方面涉及α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。所述第一方面的一个实施方案涉及α7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。所述第一方面的另一个实施方案涉及α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。本专利技术另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂。所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂。所述另一方面的另一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR阳性变构调节剂。本专利技术另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；和(ii)向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂。所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；(ii)向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂。所述另一方面的另一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；(ii)向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR阳性变构调节剂。本专利技术另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。所述另一方面的一个实施方案涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。所述另一方面的另一个实施方案涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。本专利技术另一方面涉及α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。所述另一方面的一个实施方案涉及α7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。所述另一方面的另一个实施方案涉及α7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂：此处所用的“α7-nAChR激动剂”是在体内外与包含α7-nAChR亚基的受体结合并激活该受体发挥其生理功能的化合物。激活可通过WO2001/85727所公开的方法测定，即用稳定表达α7nAChR的大鼠垂体细胞系进行同聚α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的功能性亲和力测定。作为读数，采用与地棘蛙素比较刺激受体时的钙内流。根据本专利技术，“α7-nAChR激动剂”通常引起的钙内流至少是地棘蛙素引起的最大内流量的50％，EC50值至少为1μM；优选的激动剂引起的钙内流为地棘蛙素引起的最大内流量的至少75％，EC50值至少为400nM；更优选的激动剂引起的钙内流为地棘蛙素引起的最大内流量的至少85％，EC50值至少为50nM。特别地，优选的α7-nAChR激动剂应在胃肠道吸收良好，应充分稳定代谢并具有良好的药代动力学性质。进一步优选的α7-nAChR激动剂在体内与α7-nAChR有效结合，同时对其他受体、尤其是其他nAChR、例如α4β2nAChR、毒蕈碱乙酰胆碱受体例如M1和/或5-HT3受体几乎不表现亲和力。进一步优选的α7-nAChR激动剂有效穿过血脑屏障。优选的α7-nAChR激动剂应无毒性并几乎无副作用。此外，优选的α7-nAChR激动剂可以以一种稳定、不吸潮且容易配制的形态存在。在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂对包含α7-nAChR亚基的受体具有选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物：

【技术特征摘要】
2009.09.22 US 61/244,6581.游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物：其中L1为–CH2-；L2为–CH2-或–CH2-CH2-；且L3为–CH2-或–CH(CH3)-；或L1为–CH2-CH2-；L2为–CH2-；且L3为–CH2(CH2)-；L4为基团L4b其中标注星号的键连接至氮杂双环烷基部分；X1是–O-或–NH-；A2选自其中标注星号的键连接至X1；A1是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R2取代一次或一次以上，且其中杂环环系氮上的取代基不可以是卤素；R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或三-至六-元单环环系，该单环环系可以是芳香族的饱和或部分饱和的，且可含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中每个环系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中每个环系可以再被C1-6烷基、C1-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·迪保罗，D·费尔巴哈，B·戈麦斯曼西利亚，D·约翰斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH