用于治疗癌症的NOTCH和PI3K/MTOR抑制剂的组合疗法制造技术

用于治疗患者的T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌的药物，包括4,4,4‑三氟‑N‑[(1S)‑2‑[[(7S)‑5‑(2‑羟基乙基)‑6‑氧代‑7H‑吡啶并[2,3‑d][3]苯并氮杂环庚三烯‑7‑基]氨基]‑1‑甲基‑2‑氧代‑乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物和8‑[5‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)吡啶‑3‑基]‑1‑[(2S)‑2‑甲氧基丙基]‑3‑甲基‑1,3‑二氢‑2H‑咪唑并[4,5‑c]喹啉‑2‑酮或其药学上可接受的盐的组合疗法。

Combination therapy of NOTCH and PI3K/MTOR inhibitors for cancer

Drugs used to treat patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, breast cancer, ovarian cancer, melanoma, lung cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, sarcoma, sclerofibroma, adenoid cystic carcinoma, colorectal cancer, head and neck cancer, cervical cancer, prostate cancer, liver cancer or skin cancer, including 4,4 ,4\u2011\u4e09\u6c1f\u2011N\u2011[(1S)\u20112\u2011[[(7S)\u20115\u2011(2\u2011\u7f9f\u57fa\u4e59\u57fa)\u20116\u2011\u6c27\u4ee3\u20117H\u2011\u5421\u5576\u5e76[2,3\u2011d][3]\u82ef\u5e76\u6c2e\u6742\u73af\u5e9a\u4e09\u70ef\u20117\u2011\u57fa]\u6c28\u57fa]\u20111\u2011\u7532\u57fa\u20112\u2011\u6c27\u4ee3\u2011\u4e59\u57fa]\u4e01\u9170\u80fa\u6216\u5176\u836f\u5b66\u4e0a\u53ef\u63a5\u53d7\u7684\u76d0\u6216\u6c34\u5408\u7269\u548c8\u2011[5\u2011(1\u2011\u7f9f\u57fa\u20111\u2011\u7532\u57fa\u4e59\u57fa)\u5421\u5576\u20113\u2011\u57fa]\u20111\u2011[(2S)\u20112\u2011\u7532\u6c27\u57fa\u4e19\u57fa]\u20113\u2011\u7532\u57fa\u20111,3\u2011 Combination therapy of dihydro 2H imidazo [4,5 c] quinoline 2 ketone or pharmaceutically acceptable salts.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的NOTCH和PI3K/MTOR抑制剂的组合疗法本专利技术涉及4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物(化合物A)和8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐(化合物B)的癌症疗法和使用组合治疗癌症的方法。卵巢、输卵管和原发性腹膜的癌症在美国女性癌症死亡主要原因中位列第五，并且通常以短语“卵巢癌”组合。这些癌症通常在晚期阶段发现。这部分是因为它们可能不会引起早期体征或症状，并且对其没有良好的筛选试验。最常见的卵巢癌类型称为卵巢上皮癌。它始于覆盖卵巢的组织。癌症有时在卵巢附近的输卵管末端开始并扩散到卵巢。癌症也可以在腹膜开始并扩散到卵巢。卵巢上皮、输卵管和原发性腹膜癌的阶段和治疗通常是相同的。4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物是Notch途径信号传导抑制剂化合物。Notch信号传导在发育和组织稳态期间起重要作用。由于配体和/或受体的突变、扩增或过表达导致的Notch信号传导的失调涉及许多恶性肿瘤。抑制Notch信号传导是癌症治疗学发展的潜在目标。化合物A及制备和使用该化合物的方法，包括使用该化合物治疗T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、红白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌、鳞状细胞癌(口腔)、皮肤癌和成神经管细胞瘤的方法公开在WO2013/016081中。正在1期临床试验和具有明确分子途径改变或基于组织的恶性肿瘤的扩展队列中，以及T细胞急性淋巴细胞白血病或T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-ALL/T-LBL)患者的临床试验中研究化合物A。8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶；PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的双重抑制剂。PI3K/mTOR途径受多种生长因子及其受体的刺激，并调节细胞代谢，细胞生长，细胞生存，细胞增殖和细胞运动。PI3K/mTOR途径被认为是癌症中最常见的突变途径之一。化合物B及制备和使用该化合物的方法，包括使用该化合物治疗膀胱癌、结肠癌、胃癌(gastriccancer)、头颈癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、肺癌、肾癌、肉瘤、造血和淋巴组织癌症、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、皮肤癌、胃癌(stomachcancer)、甲状腺癌、上消化道癌症和泌尿系统癌症的方法公开在WO2012/057039中。正在1期临床试验和间皮瘤、乳腺癌和惰性非霍奇金淋巴瘤的肿瘤特异性扩展队列，以及鳞状非小细胞肺癌(与耐昔妥珠单抗组合)、子宫内膜癌、前列腺癌(与恩杂鲁胺组合)、结直肠癌(与prexasertib，LY2606368单甲磺酸盐一水合物；CHK1/2抑制剂组合)和非小细胞肺癌(与abemaciclib；N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，或其药学上可接受的盐组合)患者的临床试验中研究化合物B。本领域已经考虑了Notch途径抑制剂和PI3K/AKT/mTOR途径抑制的组合，Sheperd等人,Leukemia,2013,27:650-660；Gutierrez和Look,CancerCell,2007,12:411-413；以及Palomero和Ferrando,Clin.CancerRes.,2008,14(17):5314-5317。尽管存在针对癌症患者的治疗选择，但仍然需要提供增强功效和较低毒性中的一种或两种的新的和不同的疗法。据信，本专利技术提供了来自化合物A和化合物B对T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌和皮肤癌的组合活性的有益治疗效果，与单独的任一种药剂提供的治疗效果相比。本专利技术的一个方面提供治疗患者的T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供治疗患者的卵巢癌的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一方面提供治疗患者的T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者同时、分别或相继施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一方面提供治疗患者的卵巢癌的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者同时、分别或相继施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗患者的癌症的方法，所述癌症为T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌，所述方法包括向需要治疗的患者施用有效量的4,4,4‑三氟‑N‑[(1S)‑2‑[[(7S)‑5‑(2‑羟基乙基)‑6‑氧代‑7H‑吡啶并[2,3‑d][3]苯并氮杂环庚三烯‑7‑基]氨基]‑1‑甲基‑2‑氧代‑乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的8‑[5‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)吡啶‑3‑基]‑1‑[(2S)‑2‑甲氧基丙基]‑3‑甲基‑1,3‑二氢‑2H‑咪唑并[4,5‑c]喹啉‑2‑酮或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.12 US 62/321,3071.治疗患者的癌症的方法，所述癌症为T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌，所述方法包括向需要治疗的患者施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。3.治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述癌症为T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌，所述方法包括同时、分别或相继施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：BK帕特尔，MC史密斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US