用于治疗癌症的NOTCH和CDK4/6抑制剂的组合疗法制造技术

用于通过同时、分别或相继施用4,4,4‑三氟‑N‑[(1S)‑2‑[[(7S)‑5‑(2‑羟基乙基)‑6‑氧代‑7H‑吡啶并[2,3‑d][3]苯并氮杂环庚三烯‑7‑基]氨基]‑1‑甲基‑2‑氧代‑乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物和N‑[5‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑吡啶‑2‑基]‑[5‑氟‑4‑(7‑氟‑3‑异丙基‑2‑甲基‑3H‑苯并咪唑‑5‑基)‑嘧啶‑2‑基]‑胺或其药学上可接受的盐来治疗患者的急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、恶性黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、前列腺癌或成神经管细胞瘤的药物。

Combination therapy of NOTCH and CDK4/6 inhibitors for cancer

\u7528\u4e8e\u901a\u8fc7\u540c\u65f6\u3001\u5206\u522b\u6216\u76f8\u7ee7\u65bd\u75284,4,4\u2011\u4e09\u6c1f\u2011N\u2011[(1S)\u20112\u2011[[(7S)\u20115\u2011(2\u2011\u7f9f\u57fa\u4e59\u57fa)\u20116\u2011\u6c27\u4ee3\u20117H\u2011\u5421\u5576\u5e76[2,3\u2011d][3]\u82ef\u5e76\u6c2e\u6742\u73af\u5e9a\u4e09\u70ef\u20117\u2011\u57fa]\u6c28\u57fa]\u20111\u2011\u7532\u57fa\u20112\u2011\u6c27\u4ee3\u2011\u4e59\u57fa]\u4e01\u9170\u80fa\u6216\u5176\u836f\u5b66\u4e0a\u53ef\u63a5\u53d7\u7684\u76d0\u6216\u6c34\u5408\u7269\u548cN\u2011[5\u2011(4\u2011\u4e59\u57fa\u2011\u54cc\u55ea\u20111\u2011\u57fa\u7532\u57fa)\u2011\u5421\u5576\u20112\u2011\u57fa]\u2011 [5 fluorine 4 (7 flufluorine 8209 3 isopropyl 2 methyl 3H benzimidazole 5 methyl) pyrimrimrimrimine 2 base]8209;aminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminor pharmacpharmacpharmacpharmacpharmacpharmacpharmacpharmacpharmacpharmaceutically acceptable Salto treat patients with acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic myelleukemia, breast cancer, breaAdenoid cystic carcinoma (ACC), colorectal cancer Drugs for prostate cancer or neuroblastoma.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的NOTCH和CDK4/6抑制剂的组合疗法本专利技术涉及4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物(化合物A)和N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺或其药学上可接受的盐(化合物B)的组合癌症疗法和使用组合治疗急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、恶性黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、前列腺癌或成神经管细胞瘤的方法。4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物是Notch途径信号传导抑制剂化合物。Notch信号传导在发育和组织稳态期间起重要作用。由于配体和/或受体的突变、扩增或过表达导致的Notch信号传导的失调涉及许多恶性肿瘤。抑制Notch信号传导是癌症治疗学发展的潜在目标。化合物A及制备和使用该化合物的方法，包括使用该化合物治疗T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、红白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌、鳞状细胞癌(口腔)、皮肤癌和成神经管细胞瘤的方法公开在WO2013/016081中。正在1期临床试验和具有明确分子途径改变或基于组织的恶性肿瘤的扩展队列中，以及T细胞急性淋巴细胞白血病或T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-ALL/T-LBL)患者的临床试验中研究化合物A。N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(阿贝环利)是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的抑制剂。许多哺乳动物肿瘤，包括人类肿瘤，都会发生改变，这可能导致细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)CDK4和CDK6的激活。这些改变包括直接激活CDK4和CDK6的突变，增加各种蛋白激活剂如细胞周期蛋白D的表达的基因扩增，以及降低蛋白抑制剂如p16的表达的基因损失。这些各种机制以及视网膜母细胞瘤(Rb)的丧失可以通过减少对在正常条件下刺激生长所需的外部生长因子和促有丝分裂信号传导途径的依赖性而导致增强的增殖潜力。阿贝环利及制备和使用该化合物的方法，包括使用该化合物治疗结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、黑素瘤(包括恶性黑素瘤和转移性恶性黑素瘤)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病(CML)和急性髓细胞性白血病(AML)的方法公开在WO2010/075074中。正在治疗转移性乳腺癌，与氟维司群组合治疗转移性乳腺癌，治疗KRAS突变型非小细胞肺癌(NSCLC)，与来曲唑或阿那曲唑组合治疗转移性乳腺癌，以及治疗套细胞淋巴瘤的临床试验中研究化合物B。本领域已经考虑了CDK4和CDK6抑制剂与Notch信号传导途径抑制剂的组合，Joshi等人,Blood,2009,113(8):1689-1698；Rao等人,CancerRes.,2009,69(7):3060-3068。尽管存在针对癌症患者的治疗选择，但仍然需要在治疗方案中提供增强功效和较低毒性中的一种或两种的新的和不同的疗法。据信，与单独的任一种药剂提供的治疗效果相比，本专利技术提供了来自化合物A和化合物B的组合活性的有益治疗效果。本专利技术的一个方面提供治疗患者的急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、恶性黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、前列腺癌或成神经管细胞瘤的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供治疗患者的肺癌的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一方面提供治疗患者的急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、恶性黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、前列腺癌或成神经管细胞瘤的方法，所述方法包括向需要治疗的患者同时、分别或相继施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供治疗患者的肺癌的方法，所述方法包括向需要治疗的患者同时、分别或相继施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一方面提供化合物4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物；和化合物N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，或其药学上可接受的盐；其同时、分别或相继用于治疗急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、恶性黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗患者的急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、恶性黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌、结直肠癌、前列腺癌或成神经管细胞瘤的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用有效量的4,4,4‑三氟‑N‑[(1S)‑2‑[[(7S)‑5‑(2‑羟基乙基)‑6‑氧代‑7H‑吡啶并[2,3‑d][3]苯并氮杂环庚三烯‑7‑基]氨基]‑1‑甲基‑2‑氧代‑乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的N‑[5‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑吡啶‑2‑基]‑[5‑氟‑4‑(7‑氟‑3‑异丙基‑2‑甲基‑3H‑苯并咪唑‑5‑基)‑嘧啶‑2‑基]‑胺，或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.12 US 62/321,3111.治疗患者的急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、恶性黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌、结直肠癌、前列腺癌或成神经管细胞瘤的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症为肺癌。3.治疗患者的急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、恶性黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌、结直肠癌、前列腺癌或成神经管细胞瘤的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者同时、分别或相继施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：RP贝克曼，BK帕特尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US