杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途，该化合物对革兰氏阳性菌具有显著的抗菌活性；此外，还公开了该杂环丙烯酮类化合物与多黏菌素联用对革兰氏阴性菌具有显著的抗多黏菌素耐药菌活性。

【技术实现步骤摘要】
杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途
本申请包括但不限于医药
，具体地，涉及杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途。
技术介绍
在2017年世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)发布的新型抗生素研发重点病原体清单中，位于极为重要(1类重点)位置的为碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌(Carbapenem-resistantAcinetobacterBaumannii，CRAB)、铜绿假单胞菌(Carbapenem-resistantPseudomonasAeruginosa，CRPA)及肠杆菌(Carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE)。针对这一类的耐药菌，可供选择的药物仅剩多黏菌素类药物(包括黏菌素及多黏菌素B等)。2015年，中国沈建忠院士团队发现携带有mcr-1基因的质粒可介导的多黏菌素耐药。至今近三年来，全球已有越来越多的地区陆续发现了多黏菌素耐药菌。至此，多黏菌素作为抗革兰氏阴性菌的“最后一道防线”即将失守。新型抗革兰氏阴性菌药物及多黏菌素增敏剂的研发迫在眉睫。与此同时，在WHO发布的清单中，位于十分重要(2类重点)位置的前两位为万古霉素耐药屎肠球菌(Vancomycin-resistantEnterococcusfaecium，VRE)、甲氧西林/万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusAureus/Vancomycin-resistantStaphylococcusAureus，MRSA/VRSA)。这同时意味着作为抗革兰氏阳性菌“最后一道防线”的万古霉素的耐药情况也不容乐观。新型抗耐药革兰氏阳性菌药物的研发也同样是刻不容缓。临床应对多黏菌素耐药菌感染，一般采用与其它现有抗生素联用的方式来进行。但因多黏菌素一般为耐药菌治疗的最后手段，所以多黏菌素耐药菌一般呈现多药耐药表型。因此，与其它现有抗生素联用的方式并非最有效的办法。现今多黏菌素增敏剂的发现多集中于体外抗菌活性，而在动物模型中经实验验证具有活性的仅有数例报道。如JianLi等(Front.Microbiol.2018Apr12；9：721)发现黏菌素与米托坦联用可对多黏菌素耐药菌产生杀菌作用，并可改善烧伤皮肤感染模型小鼠的皮肤菌落数，但在全身感染模型中是否有效仍未可知。而邓旭明等(AntimicrobAgentsChemother.2018Mar27；62(4))则发现，紫檀芪与黏菌素联用，可针对携带有mcr-1基因的黏菌素耐药株产生杀菌效果，但对非携带mcr-1基因的多黏菌素耐药菌无效。多黏菌素增敏剂的研发大部分仍处在早期临床前研究阶段，至今无一例化合物进入临床实验阶段。所以，安全有效、结构多样的多黏菌素增敏剂的研发仍十分必要。针对革兰氏阳性菌，近十几年来发现的新母核结构仅有Teixobactin(泰斯巴汀)。而针对革兰氏阴性菌，近十几年无新母核结构被发现。药物新用途的开发，近年来在抗菌领域中也受到广泛关注。药物新适应症的开发不仅能为抗菌领域提供新的母核结构，而且可使药物尽快进入临床，解决患者迫切需求。
技术实现思路
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。本申请提供了杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途，该化合物对革兰氏阳性菌具有显著的抗菌活性；在与多黏菌素联用对革兰氏阴性菌具有显著的抗耐药菌活性。本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(I)所示：在式(I)中，A为下列基团中的一种：在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(1)所示(亦即PFK-158)：在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(2)所示(亦即PFK-015)：在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(3)所示(亦即3PO)：在本申请的实施方式中，所述杂环丙烯酮类化合物的异构体包括但不限于单一的顺式或反式的几何异构体，或者二者任意比例的混合物。在本申请的实施方式中，所述杂环丙烯酮类化合物或异构体的药学上可接受的盐为杂环丙烯酮类化合物或异构体的酸盐，所述的酸为无机酸或有机酸，所述的无机酸可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸；所述有机酸可选自乙酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、或柠檬酸。在本申请的实施方案中，所述杂环丙烯酮类化合物或异构体或药学上可接受盐或溶剂化物可以是所述杂环丙烯酮类化合物或异构体的溶剂化物，或者所述杂环丙烯酮类化合物或异构体的药学上可接受盐的溶剂化物；该溶剂化物包括但不限于有机溶剂化物或水合物。在本申请的实施方案中，本申请提供的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的药物还可以包含另外一种具有药理学活性的成分，而且，所述另外一种具有药理学活性的成分选自但不限于磺胺类、喹诺酮类抗菌药、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、林可酰胺类、链阳菌素类、噁唑烷酮类、多肽类、大环内酯类抗生素和四环素类抗生素中的一种或多种的混合物。在本申请的实施方案中，本申请提供的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物包括一种杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物，还包括两种以上的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物的混合物。在一些实施方案中，本申请提供了PFK-158或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物、PFK-015或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和3PO或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了PFK-158或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和PFK-015或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了PFK-158或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和3PO或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了PFK-015或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和3PO或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途。在本申请的实施方式中，本申请提供的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，所述的细菌为革兰氏阳性菌；所述革兰氏本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(I)所示：在式(I)中，A为下列基团中的一种：2.如权利要求1所述的用途，其中，所述的细菌为革兰氏阳性菌。3.如权利要求2所述的用途，其中，所述革兰氏阳性菌为敏感菌或耐药菌。4.杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(I)所示：在式(I)中，A为下列基团中的一种：5.如权利要求4所述的用途，其中，所述的细菌为革兰氏阴性菌。6.如权利要求5所述的用途，...

【专利技术属性】
技术研发人员：游雪甫，张友文，胡辛欣，李雪，王秀坤，董立民，杨信怡，李聪然，李国庆，庞晶，卢曦，卢芸，聂彤颖，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11