一种左旋肉碱的连续化制备方法技术

本发明专利技术公开了左旋肉碱的连续化制备方法，具体的制备过程如下：(1)将(S)‑环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液采用计量泵按比例泵入混合器一内，混合均匀后，泵入微通道反应器一内进行胺化反应，得到季铵盐水溶液进行下一步反应；(2)季铵盐水溶液不经分离纯化，直接通入混合器二中，进行氰化反应，得到L‑腈化物水溶液直接进行下一步反应；(3)L‑腈化物水溶液不经分离纯化，转入微通道反应器三内，制得左旋肉碱水溶液；(4)反应完毕，得到的左旋肉碱水溶液再经过后处理操作，得到高纯度的左旋肉碱。本发明专利技术的制备方法具有连续反应稳定性好，操作简便、生产周期短、生产工艺简单、污染少能耗低等优点，适合于工业化生产。

A Continuous Method for the Preparation of L-Carnitine

【技术实现步骤摘要】
一种左旋肉碱的连续化制备方法
本专利技术属于食品添加剂及制药化工
，涉及一种左旋肉碱的制备方法，特别涉及一种在微通道反应器内左旋肉碱的连续化制备方法。
技术介绍
左旋肉碱，又称L-肉碱或音译左卡尼汀，化学名为(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基丙胺氢氧化物(内盐)，目前左旋肉碱已应用于医药、保健和食品等领域，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂。我国食品添加剂卫生标准GB2960-1996规定了左旋肉碱酒石酸盐为食品营养强化剂，可应用于咀嚼片、饮液、胶囊、乳粉、乳饮料等。左旋肉碱的来源主要有化学合成和生物发酵两类方法，常以化学合成为主。在CN108863827、CN106866440和CN204752571中，报道了一种环氧氯丙烷为原料，通过手性拆分，胺化、氰化和水解反应制备左旋肉碱的方法，其设备拆分反应釜、薄膜蒸发器、冷凝器、液液分离结构、胺化、氰化反应釜、浓缩反应釜、结晶反应釜、电渗析结构、三效浓缩器等设备，这类方法目前在工业上应用较多，但是该生产工艺操作繁琐，设备复杂，不适合大规模工业化生产。在CN1326435、CN103012177、CN108218732和102633664中，报道了一种采用4-氯-3-氧丁酸烷基酯或4-氯-3-氧丁酰胺，通过手性还原和胺化反应得到左旋肉碱的合成方法，该工艺采用价格昂贵的催化剂，高压氢化，对设备要求较高，也不适合于工业化生产。在CN103709058中，报道了以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，在酮还原酶、辅酶和异丙醇作用下手性还原后，再与三甲胺进行胺化反应，最后水解得到左旋肉碱。该工艺采用生物酶进行手性还原，反应条件苛刻，反应时间长，分离困难，产能低，不适合工业化生产。在CN102827014中，报道了以L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物为原料，先与3，4-2H-二氢吡喃反应保护羟基后，与镁制备成相应格氏试剂后，再与二氧化碳反应，水解得到左旋肉碱，该工艺原料昂贵，采用格氏反应，危险性较大，设备要求高，不适合工业化生产。因此，如果能够在原本较为成熟的工艺路线基础上，克服操作复杂，原料或试剂昂贵的问题，提高工艺的安全性，在大批量获得质量更好的产品同时，实现左旋肉碱的连续化生产，将对香料及化工产业的发展有极大的推动作用。为解决现有技术中传统工艺存在的问题，本专利技术以(S)-环氧氯丙烷和三甲胺为原料，经胺化、氰化和水解反应合成左旋肉碱，通过微反应器，实现了连续化制备左旋肉碱，在简化工艺的同时，能够提高反应选择性，达到清洁生产、降低合成成本和减少污染排放的目的。
技术实现思路
本专利技术为解决现有技术存在的问题，提供了一种安全高效，操作简便，收率和化学选择性高，污染物排放少，生产成本较低，适合于工业化生产的左旋肉碱的连续化制备方法。本专利技术为一种在微反应器内进行的左旋肉碱的连续化制备方法，所述方法为：(1)将(S)-环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液采用计量泵按比例泵入混合器1内，混合均匀后，泵入微通道反应器一内进行胺化反应，得到季铵盐水溶液进行下一步反应。(2)季铵盐水溶液不经分离纯化，直接通入混合器二中，与计量泵泵入的氰化钠混合均匀后，转入微通道反应器二内，进行氰化反应，得到L-腈化物水溶液直接进行下一步反应。(3)L-腈化物水溶液不经分离纯化，直接通入混合器三中，计量泵泵入的盐酸混合均匀后，转入微通道反应器三内，高选择性的得到左旋肉碱水溶液。(4)反应完毕，得到的左旋肉碱水溶液再经过氨水中和，离心除盐，电渗析除盐，浓缩，结晶等后处理操作，得到高纯度的左旋肉碱。本专利技术的合成路线图如下：本专利技术所述微反应器内进行的左旋肉碱连续化制备方法，具体的技术方案为：在步骤1中，所述三甲胺盐酸盐水溶液浓度为20％～80％，优选为40％～60％。所述对(S)-环氧氯丙烷与三甲胺盐酸盐的投料物质的量之比为1：0.9～3.0，优选为1：1.0～1.2。所述的反应温度为-10～60℃，优选为20～40℃。在步骤1中，所述(S)-环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液，分别通过计量泵注入混合器一中，在混合器一内经充分混合后，进入微反应器进行反应。在步骤1中，所述的微通道反应器一内径为0.5～60毫米，优选为5～15毫米；反应的停留时间(反应液流经微通道的时间)50～300秒，优选为80～150秒；反应液在微通道反应器一内的流速为1.0～5.0米/分钟，优选为2.5～4.0米/分钟。在步骤1中，所述的微通道反应器一的长度为2～15米，优选为3～10米，在微通道反应器一的内壁有刺形凸起，可起到挡板作用，获得更好的混合效果。反应完毕，连续流出的季铵盐水溶液，继续进行下一步反应。在步骤2中，所述氰化钠水溶液与(S)-环氧氯丙烷的物质的量之比为0.9～3.0：1，优选为1.0～1.2：1。所述氰化钠浓度为10％～50％，优选为20％～40％。所述的反应温度为20～80℃，优选为15～30℃。在步骤2中，所述的微通道反应器二内径为0.5～60毫米，优选为5～15毫米；反应的停留时间(反应液流经微通道的时间)50～300秒，优选为80～150秒；反应液在反应器内的流速为1.0～5.0米/分钟，优选为2.5～4.0米/分钟。在步骤2中，所述的微通道反应器二长度为2～15米，优选为2.5～8米，在微通道反应器二内壁有刺形凸起，可起到挡板作用，获得更好的混合效果。反应完毕，连续流出的L-腈化物水溶液，继续进行下一步反应。在步骤3中，所述盐酸与(S)-环氧氯丙烷的物质的量之比为1.0～4.0：1，优选为1.0～2.0：1。所述盐酸浓度为15％～36％，优选为25％～36％。所述的反应温度为50～95℃，优选为75～90℃。在步骤3中，所述的微通道反应器三内径为0.5～60毫米，优选为5～15毫米；反应的停留时间(反应液流经微通道的时间)50～300秒，优选为80～150秒；反应液在微通道反应器三内的流速为1.0～5.0米/分钟，优选为2.5～4.0米/分钟。在步骤3中，所述的微通道反应器三长度为2～15米，优选为3～10米，在微通道反应器三内壁有刺形凸起，可起到挡板作用，获得更好的混合效果。反应完毕，连续流出的左旋肉碱水溶液，进行后处理纯化。在步骤3中，所述反应得到的左旋肉碱水溶液经液相色谱检测，过度水解的巴豆甜菜碱在0.5％以下，左旋肉碱的选择性超过95％。在步骤4中，所述调碱过程采用氨水调碱，调节pH5～9，优选pH6～8；所述电渗析除盐后料液电导率≤30ms/cm，优选5～15ms/cm：所述结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种。本专利技术所述微反应器和管道反应器由聚四氟乙烯制成，也可使用其它材料如聚乙烯、玻璃、陶瓷、碳化硅。与现有技术相比，本专利技术的优点如下：1本专利技术方法采用三个微通道反应器串联，合成过程以水为溶剂，分别完成胺化、氰化和水解反应，中间体季铵盐、L-腈化物不需要分离，在水溶液中进行三步反应，安全可控，操作简便；2微反应器的传热效果好，混合均匀性强，有效缩短了反应时间，由传统釜式间歇性反应的8～10小时，缩短至3～10分钟；3由于管道反应器反应时间短，且返混比例小，避免了反应产物进一步发生副反应而生成杂质，使得产物选择性高达95％，过度水解而生成的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左旋肉碱的连续化制备方法，其特征在于：包括下述步骤(1)将(S)‑环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液采用计量泵按比例泵入混合器一内，混合均匀后，泵入微通道反应器一内进行胺化反应，得到季铵盐水溶液进行下一步反应；(2)季铵盐水溶液不经分离纯化，直接通入混合器二中，与计量泵泵入的氰化钠混合均匀后，转入微通道反应器二内，进行氰化反应，得到L‑腈化物水溶液直接进行下一步反应；(3)L‑腈化物水溶液不经分离纯化，直接通入混合器三中，计量泵泵入的盐酸混合均匀后，转入微通道反应器三内，制得左旋肉碱水溶液；(4)反应完毕，得到的左旋肉碱水溶液再经过氨水中和，离心除盐，电渗析除盐，浓缩，结晶的后处理操作，得到高纯度的左旋肉碱。本专利技术的合成路线图如下：

【技术特征摘要】
1.一种左旋肉碱的连续化制备方法，其特征在于：包括下述步骤(1)将(S)-环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液采用计量泵按比例泵入混合器一内，混合均匀后，泵入微通道反应器一内进行胺化反应，得到季铵盐水溶液进行下一步反应；(2)季铵盐水溶液不经分离纯化，直接通入混合器二中，与计量泵泵入的氰化钠混合均匀后，转入微通道反应器二内，进行氰化反应，得到L-腈化物水溶液直接进行下一步反应；(3)L-腈化物水溶液不经分离纯化，直接通入混合器三中，计量泵泵入的盐酸混合均匀后，转入微通道反应器三内，制得左旋肉碱水溶液；(4)反应完毕，得到的左旋肉碱水溶液再经过氨水中和，离心除盐，电渗析除盐，浓缩，结晶的后处理操作，得到高纯度的左旋肉碱。本发明的合成路线图如下：2.根据权利要求1所述的左旋肉碱的合成方法，其特征是在步骤(1)中，所述三甲胺盐酸盐水溶液浓度为20％～80％，所述对(S)-环氧氯丙烷与三甲胺盐酸盐的投料物质的量之比为1：0.9～3.0，所述的反应温度为-10～60℃；所述(S)-环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液，分别通过计量泵注入混合器，在混合器内经充分混合后，进入微反应器进行反应。3.根据权利要求1所述的左旋肉碱的合成方法，其特征是在步骤(1)中，所述的微通道反应器内径为0.5～60毫米，反应的停留时间为50～300秒，反应液在反应器内的流速为1.0～5.0米/分钟。4.根据权利要求1所述的左旋肉碱的合成方法，其特征是在步骤(1)中，所述的微通道反应器长度为2～15米，在所述微通道反应器的...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱伟，施裕华，彭智勇，谢南生，陆建军，文春林，刘明，顾文雅，
申请(专利权)人：诚达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33