一种二茂铁骨架的手性双膦配体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种二茂铁骨架的手性双膦配体及其制备方法和应用，所述手性双膦配体的制备过程为：氮气保护下，将如式(II)所示的双膦取代的二茂铁

【技术实现步骤摘要】
一种二茂铁骨架的手性双膦配体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于不对称催化
，具体涉及一种二茂铁骨架的手性双膦配体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]特别是在药物的临床应用中，含手性的药物往往能够对疾病有独特的疗效。获取手性化合物的方法主要有手性拆分法、手性源合成法、不对称合成法等，而在不对称合成法中，不对称氢化以其原子经济性好，选择性高以及绿色清洁的工艺特点，成为了目前工业生产中较为成熟的手性催化技术。不对称氢化中使用的催化剂主要为过渡金属与手性配体的络合物，而配体是决定催化剂催化效率和选择性的核心与关键。因此，设计合成结构新颖的手性配体一直都是不对称合成研究的热点。
[0003]在不对称催化领域中，小分子(硫)脲结构单元是常见的形成分子(内)间氢键的官能团，二茂铁骨架是手性配体中的优势骨架，而将(硫)脲结构单元和二茂铁骨架连接到同一配体结构中的报道并不多见(Org.Biomol.Chem.,2014,12,2423
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2426；Catal.Commun.,2019,121,78
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83；Org.Lett.,2013,15,4014
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4017)。迄今为止所报道的手性配体数不胜数，许多也表现出了很高的立体选择性，但由于合成复杂，修饰困难，价格昂贵等原因限制了其工业化应用。本专利技术提供了一类合成简单，对水和空气稳定、易于大规模制备的二茂铁骨架的手性双膦配体，该配体在不对称氢化α,β
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不饱和内酰胺中表现出高活性和高选择性，具有潜在的工业化应用前景。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种二茂铁骨架的手性双膦配体及其制备方法和应用，本专利技术提供的配体具有合成简单，对水和空气稳定、与贵金属前体组成的催化剂，在催化α,β
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不饱和酰胺的不对称氢化反应中具有高活性和高选择性等特点。
[0005]所述的一种二茂铁骨架的手性双膦配体，其结构通式如式(I)所示：
[0006][0007]式(I)中：R1、R2各自独立地选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、芳基、芳氧基或氢原子，R1、R2可任选地成环或不成环；R3为氢或甲基；X为S或O；R4为芳基、含有至少一个S、O或N原子的五元或六元杂环芳基或C1～C6烷基。
[0008]进一步地，所述R1、R2中，芳基为苯基或取代苯基，取代苯基的苯环上取代基数量为1～3个，选自C1～C4烷基；所述R4中，芳基为苯基或取代苯基，取代苯基的苯环上取代基数量为1～3个，选自C1～C4烷基或C1～C4卤代烷基。
[0009]进一步地，本申请提供的一种二茂铁骨架的手性双膦配体，包括10种配体中的一种，每种配体对应两种异构体，10种配体的结构式如下：
[0010][0011]所述的一种二茂铁骨架的手性双膦配体的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，将如式(II)所示的双膦取代的二茂铁
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α
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乙胺衍生物和如式(III)所示的芳甲酰基异氰酸酯或芳甲酰基异硫氰酸酯加入至有机溶剂中，于0～40℃下搅拌反应1～24小时，TLC跟踪至反应完全，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝5～20:1，体积比)，得到如式(I)所示的二茂铁骨架的手性双膦配体；
[0012][0013]式(II)中的R1、R2、R3与式(I)中相同，式(III)中R4与式(I)中相同。
[0014]进一步地，所述的如式(II)所示的双膦取代的二茂铁
‑
α
‑
乙胺衍生物、式(III)所示的芳甲酰基异氰酸酯或芳甲酰基异硫氰酸酯的物质的量之比为1:1.0～2.0；反应温度为20～30℃，反应时间为1～5小时。
[0015]进一步地，所述的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮或乙腈，如式(II)所示的双膦取代的
二茂铁
‑
α
‑
乙胺衍生物在有机溶剂中的浓度为0.02～0.1mol/L，优选为0.05～0.07mol/L。
[0016]一种贵金属催化剂，是由本专利技术提供的二茂铁骨架的手性双膦配体与过渡金属前体络合所得的配合物，所述过渡金属为Ru、Rh、Ir或Pd中任意的一种。
[0017]具体的过渡金属前体选自：Pd(COD)Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、[Rh(NBD)2]BF4、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(acac)(CO)]2、Rh(ethylene)2(acac)、Rh(ethylene)2Cl2、RhCl(PPh3)3、Rh(CO)2Cl2、RuCl2(COD)、[Ru(COD)2]Cl、[Ir(NBD)2Cl]2、Ir(NBD)2)BF4、[Ir(COD)Cl]2或[Ir(COD)2]BF4中的任意一种。
[0018]进一步地，二茂铁骨架的手性双膦配体与过渡金属前体的摩尔比为1:0.8～1.2。
[0019]所述的贵金属催化剂可应用于不对称氢化反应中，具体应用于布瓦西坦的不对称合成中，反应通式如下：
[0020][0021]通过采用上述技术，本专利技术提供的一种新型二茂铁骨架的手性双膦配体，具有合成简单、对水和空气稳定、高活性和高选择性、易于实现工业化生产等特点，而且该配体可以通过简单的基团改变来调控配体的位阻和电性，适合大规模制备，具有较好的工业化应用前景，可应用于药物布瓦西坦的不对称氢化合成中。
具体实施方式
[0022]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。
[0023]实施例1：配体L2的合成
[0024][0025](1)将(R)
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Ugi胺1(5.14g,20mmol)溶于50mL乙醚中，氮气保护和0℃下，向反应瓶中滴加正丁基锂(10mL,2.5mol/L)，滴加完毕后保温反应3小时。继续向反应瓶中缓慢滴加正丁基锂(12mL,2.5mol/L)及N,N,N,N
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四甲基乙二胺(TMEDA)(3.95g,30mmol)，滴加完毕后保温搅拌反应5小时。然后滴加氯代二苯基膦(17.65g,80mmol)，滴完后缓慢升至室温，搅拌反应12小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝2:1:0.01，体积比)得化合物2a(6.3g,收率52％)。
[0026][0027](2)将化合物2a(6.3g,10mmol)与15mL醋酐混合，100℃下反应3小时，减压浓缩除去过量的醋酐和低沸点物质；往残留物中加入50mL 40％的甲氨水溶液中，置换氮气后，100℃反应12h。反应完毕后冷却反应液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝1:1：0.01，体积比)纯化得化合物IIa(3.2g,收率53％)。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二茂铁骨架的手性双膦配体，其特征在于其结构通式如式(I)所示：式(I)中：R1、R2各自独立地选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、芳基、芳氧基或氢原子，R1、R2可任选地成环或不成环；R3为氢或甲基；X为S或O；R4为芳基、含有至少一个S、O或N原子的五元或六元杂环芳基或C1～C6烷基。2.如权利要求1所述的一种二茂铁骨架的手性双膦配体，其特征在于所述R1、R2中，芳基为苯基或取代苯基，取代苯基的苯环上取代基数量为1～3个，选自C1～C4烷基；所述R4中，芳基为苯基或取代苯基，取代苯基的苯环上取代基数量为1～3个，选自C1～C4烷基或C1～C4卤代烷基。3.如权利要求1所述的一种二茂铁骨架的手性双膦配体，其特征在于包括10种配体中的一种，每种配体对应两种异构体，10种配体的结构式如下：4.如权利要求1所述的一种二茂铁骨架的手性双膦配体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：氮气保护下，将如式(II)所示的双膦取代的二茂铁
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α
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乙胺衍生物和如式(III)所示的芳甲酰基异氰酸酯或芳甲酰基异硫氰酸酯加入至有机溶剂中，于0～40℃下搅拌反应1～24小时，TLC跟踪至反应完全，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离，得到如式(I)
所示的二茂铁骨架的手性双膦配体；式(II)中的R1、R2、R3与式(I)中相同，式(III)中R4与式(I)中相同。5.如权利要求4所述的一种二茂铁骨架的手性双膦配体的制备方法，其特征在于所述的如式(II)所示的双膦取代的二茂铁
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α
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【专利技术属性】
技术研发人员：钟为慧，冯宇，黄安，凌飞，钱伟，陈凌鑫，
申请(专利权)人：诚达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：