一种8-巯基-6-氧代辛酸合成方法技术

本发明专利技术公开了一种8

【技术实现步骤摘要】
一种8
‑
巯基
‑6‑
氧代辛酸合成方法


[0001]本专利技术涉及医药及中间体合成
，涉及8
‑
巯基
‑6‑
氧代辛酸合成方法。

技术介绍

[0002]硫辛酸具有双硫五元环结构，电荷密度高，易发生自由基氧化，因而具有显著的抗氧化能力，可通过清除自由基或再生其他抗氧化剂等多种机制发挥抗氧化作用。在医药领域，硫辛酸广泛用于预防和治疗糖尿病及其相关并发症；在保健品领域，硫辛酸主要用于清除体内自由基、防止脂质过氧化，保护细胞免受氧化损伤，达到预防和辅助治疗疾病的目的。除以上主要用途外，硫辛酸在抗肿瘤、治疗炎症、缺血再灌注损伤、辐射损伤和急慢性肝病等方面也有多种潜在应用。
[0003]硫辛酸，其合成方案较多，文献综述如下：
[0004]1957年，Donald S.Acker等人采用己二酸单酯为原料，经过酰氯化、加成、还原、氯化、环合、水解和酸化等7步反应制备硫辛酸，该条路线收率仅为20.88％，在该法的环合反应中，使用了二硫化钠，反应容易生成聚合物，使得产品的质量下降，影响反应收率。
[0005][0006]1953年，M.W.Bullock等人以6
‑
羰基
‑8‑
氯辛酸酯为原料，进行消除、加成、还原、水解、巯基取代和环合反应等6步反应制备得到硫辛酸，该路线从己二酸单乙酯酰氯开始计算，其收率为17％。
[0007][0008]1954年，Lester J.Reed等以6
‑<br/>羰基
‑8‑
氯辛酸酯为原料，经过还原、氯化、环合、水解及酸化等4步反应制备得到硫辛酸。该工艺收率不超过30％，且需要在液氨环境下与金属钠反应，该反应较为危险且需要深冷反应，不适合大规模生产。
[0009][0010]1957年，Augusto Segre等人以环己酮为原料，经过缩合、偶联、羰基保护、还原、乙酰化、脱保护、Baeyer
‑
Villiger氧化、巯基化及氧化等九步反应制得硫辛酸，产品收率为20％。整个合成路线较长，步骤较多，操作繁琐，不适宜工业化大生产。
[0011][0012]1999年，沈阳药科大学的王钝等人，报道了以环己酮为原料，通过缩合、偶联、
Baeyer
‑
Villiger氧化、巯基化及氧化等五步反应，收率达到25％。
[0013][0014]Subhash P.Chavan等人采用了环己酮与氯代乙酸乙酯为原料，经过烷基化、消除、还原、Cbz保护、氧化、还原、甲基化、脱保护、Ms保护、环合及水解等多步反应制备得到硫辛酸。该合成路线长，且收率仅为15％。该工艺使用重氮甲烷等易爆原料，另外DIBAL
‑
H还需要在
‑
78℃的低温下进行反应，这一系列因素均使得此法不易进行工业化生产。
[0015][0016]Maitreyee Bezbarua等人以2
‑
硝基环己酮为原料，通过烷基化、开环、甲基化、发酵还原、脱甲基等5步反应制备得到6,8
‑
二羟基辛酸甲酯，收率仅为 18％，无法真正开展工业化生产。
[0017][0018]1989年，Aravamudan等以乙酰乙酸酯和4
‑
碘丁腈为原料，通过烷基化、酶催化不对称氢化、还原、醇解、Ms保护、环合和水解等7步反应制备。工艺步骤长，原料4
‑
碘丁腈较为昂贵，且使用正丁基锂，钠氢等原料，极易燃爆，较为危险，不适合工业化生产。
[0019][0020]1995年，Adger等以乙基2
‑
环己酮乙酸酯为原料，采用单加氧酶(MO2)催化(R)
‑
对映体发生选择性Baeyer
‑
Villiger氧化反应，在最佳条件下，该步反应的收率为34％。再通过开环、Mitsunobu、水解、Ms保护、环合和水解等反应制备得到(R)
‑
α
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硫辛酸。该路线中原料昂贵，收率低，成本高，不适宜工业化生产。
[0021][0022]目前现有的合成路线均存在不足之处，如步骤较长、需使用价格昂贵的试剂、涉及易燃易爆等危险试剂或者生产工艺、需要特殊生产设备、环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。
[0023]因此，存在对反应简单，成本低廉，最终对于易于工业化生产的制备硫辛酸的方法的迫切需求。

技术实现思路

[0024]本专利技术要解决的技术问题是：
[0025]研制开发一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的8
‑
巯基
‑6‑
氧代辛酸合成方法；
[0026]最终使得制备硫辛酸的合成方法也能够达到品质、收率较高，操作简便，适合工业化生产的需求。
[0027]为了达到上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
[0028]具体合成过程如下：
[0029]一种8
‑
巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法，包括下述合成步骤：
[0030]步骤1)化合物(I)环己二酸酐为起始原料与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II)；
[0031]步骤2)化合物(II)与硫化物和硫单质作用，进行迈克尔加成制备得到化合物(III)；
[0032]步骤1)～2)的反应方程式如下：
[0033][0034]作为上述方案的进一步改进，步骤1)中，化合物(I)环己二酸酐为起始原料，在亚铜试剂催化下，与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II)，化合物(I)和乙烯基格氏试剂在溶剂中反应，反应温度为
‑
80～20℃，经过后处理得到化合物(II)或其溶液。
[0035]作为上述方案的进一步改进，步骤1)中，所述溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种。
[0036]作为上述方案的进一步改进，步骤1)中，所述环己二酸酐和乙烯基格氏试剂摩尔比为1:0.9～3.0，所述乙烯基格氏试剂为乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基碘化镁中的任意一种或多种。
[0037]作为上述方案的进一步改进，步骤1)中，所述的亚铜试剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸亚铜中的任意一种或多种。
[0038]作为上述方案的进一步改进，步骤2)中，化合物(II)于内温在60～200℃下，与硫化物和硫单质在高压釜内反应，后处理制备得到化合物(III)或其溶液，所述化合物(II)、硫化物和硫单质摩尔比为1：1.0～10.0：0.01～1.0。
[0039]作为上述方案的进一步改进，步骤2)中，所述硫化物为硫化钠、硫化钾、硫化氢钠和硫化氢钾中的任意一种或多种。
[0040]作为上述方案的进一步改进，步骤1)中所述的乙烯基格氏试剂为乙烯基溴化镁，所述环己二酸酐和乙烯基格氏试剂摩尔比本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种8
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巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法，其特征在于，包括下述合成步骤：步骤1)化合物(I)环己二酸酐为起始原料与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II)；步骤2)化合物(II)与硫化物和硫单质作用，进行迈克尔加成制备得到化合物(III)；步骤1)～2)的反应方程式如下：2.根据权利要求1所述的8
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巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，化合物(I)环己二酸酐为起始原料，在亚铜试剂催化下，与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II)，化合物(I)和乙烯基格氏试剂在溶剂中反应，反应温度为
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80～20℃，经过后处理得到化合物(II)或其溶液。3.根据权利要求2所述的8
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巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂为四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种。4.根据权利要求2所述的8
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巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述环己二酸酐和乙烯基格氏试剂摩尔比为1:0.9～3.0，所述乙烯基格氏试剂为乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基碘化镁中的任意一种或多种。5.根据权利要求2所述的8
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巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱伟，冯宇，许燕萍，高莉燕，王植鹏，
申请(专利权)人：诚达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：