一种8-巯基-6-氧代辛酸合成方法技术

技术编号:34568607 阅读:58 留言:0更新日期:2022-08-17 12:59
本发明专利技术公开了一种8

【技术实现步骤摘要】
一种8

巯基
‑6‑
氧代辛酸合成方法


[0001]本专利技术涉及医药及中间体合成
,涉及8

巯基
‑6‑
氧代辛酸合成方法。

技术介绍

[0002]硫辛酸具有双硫五元环结构,电荷密度高,易发生自由基氧化,因而具有显著的抗氧化能力,可通过清除自由基或再生其他抗氧化剂等多种机制发挥抗氧化作用。在医药领域,硫辛酸广泛用于预防和治疗糖尿病及其相关并发症;在保健品领域,硫辛酸主要用于清除体内自由基、防止脂质过氧化,保护细胞免受氧化损伤,达到预防和辅助治疗疾病的目的。除以上主要用途外,硫辛酸在抗肿瘤、治疗炎症、缺血再灌注损伤、辐射损伤和急慢性肝病等方面也有多种潜在应用。
[0003]硫辛酸,其合成方案较多,文献综述如下:
[0004]1957年,Donald S.Acker等人采用己二酸单酯为原料,经过酰氯化、加成、还原、氯化、环合、水解和酸化等7步反应制备硫辛酸,该条路线收率仅为20.88%,在该法的环合反应中,使用了二硫化钠,反应容易生成聚合物,使得产品的质量下降,影响反应收率。
[0005][0006]1953年,M.W.Bullock等人以6

羰基
‑8‑
氯辛酸酯为原料,进行消除、加成、还原、水解、巯基取代和环合反应等6步反应制备得到硫辛酸,该路线从己二酸单乙酯酰氯开始计算,其收率为17%。
[0007][0008]1954年,Lester J.Reed等以6
‑<br/>羰基
‑8‑
氯辛酸酯为原料,经过还原、氯化、环合、水解及酸化等4步反应制备得到硫辛酸。该工艺收率不超过30%,且需要在液氨环境下与金属钠反应,该反应较为危险且需要深冷反应,不适合大规模生产。
[0009][0010]1957年,Augusto Segre等人以环己酮为原料,经过缩合、偶联、羰基保护、还原、乙酰化、脱保护、Baeyer

Villiger氧化、巯基化及氧化等九步反应制得硫辛酸,产品收率为20%。整个合成路线较长,步骤较多,操作繁琐,不适宜工业化大生产。
[0011][0012]1999年,沈阳药科大学的王钝等人,报道了以环己酮为原料,通过缩合、偶联、
Baeyer

Villiger氧化、巯基化及氧化等五步反应,收率达到25%。
[0013][0014]Subhash P.Chavan等人采用了环己酮与氯代乙酸乙酯为原料,经过烷基化、消除、还原、Cbz保护、氧化、还原、甲基化、脱保护、Ms保护、环合及水解等多步反应制备得到硫辛酸。该合成路线长,且收率仅为15%。该工艺使用重氮甲烷等易爆原料,另外DIBAL

H还需要在

78℃的低温下进行反应,这一系列因素均使得此法不易进行工业化生产。
[0015][0016]Maitreyee Bezbarua等人以2

硝基环己酮为原料,通过烷基化、开环、甲基化、发酵还原、脱甲基等5步反应制备得到6,8

二羟基辛酸甲酯,收率仅为 18%,无法真正开展工业化生产。
[0017][0018]1989年,Aravamudan等以乙酰乙酸酯和4

碘丁腈为原料,通过烷基化、酶催化不对称氢化、还原、醇解、Ms保护、环合和水解等7步反应制备。工艺步骤长,原料4

碘丁腈较为昂贵,且使用正丁基锂,钠氢等原料,极易燃爆,较为危险,不适合工业化生产。
[0019][0020]1995年,Adger等以乙基2

环己酮乙酸酯为原料,采用单加氧酶(MO2)催化(R)

对映体发生选择性Baeyer

Villiger氧化反应,在最佳条件下,该步反应的收率为34%。再通过开环、Mitsunobu、水解、Ms保护、环合和水解等反应制备得到(R)

α

硫辛酸。该路线中原料昂贵,收率低,成本高,不适宜工业化生产。
[0021][0022]目前现有的合成路线均存在不足之处,如步骤较长、需使用价格昂贵的试剂、涉及易燃易爆等危险试剂或者生产工艺、需要特殊生产设备、环境污染较为严重等问题,不利于大规模工业化生产。
[0023]因此,存在对反应简单,成本低廉,最终对于易于工业化生产的制备硫辛酸的方法的迫切需求。

技术实现思路

[0024]本专利技术要解决的技术问题是:
[0025]研制开发一种原料易得,收率较高,品质较好,操作简便,适合工业化生产的8

巯基
‑6‑
氧代辛酸合成方法;
[0026]最终使得制备硫辛酸的合成方法也能够达到品质、收率较高,操作简便,适合工业化生产的需求。
[0027]为了达到上述目的,本专利技术采用了以下技术方案:
[0028]具体合成过程如下:
[0029]一种8

巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法,包括下述合成步骤:
[0030]步骤1)化合物(I)环己二酸酐为起始原料与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II);
[0031]步骤2)化合物(II)与硫化物和硫单质作用,进行迈克尔加成制备得到化合物(III);
[0032]步骤1)~2)的反应方程式如下:
[0033][0034]作为上述方案的进一步改进,步骤1)中,化合物(I)环己二酸酐为起始原料,在亚铜试剂催化下,与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II),化合物(I)和乙烯基格氏试剂在溶剂中反应,反应温度为

80~20℃,经过后处理得到化合物(II)或其溶液。
[0035]作为上述方案的进一步改进,步骤1)中,所述溶剂为四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种。
[0036]作为上述方案的进一步改进,步骤1)中,所述环己二酸酐和乙烯基格氏试剂摩尔比为1:0.9~3.0,所述乙烯基格氏试剂为乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基碘化镁中的任意一种或多种。
[0037]作为上述方案的进一步改进,步骤1)中,所述的亚铜试剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸亚铜中的任意一种或多种。
[0038]作为上述方案的进一步改进,步骤2)中,化合物(II)于内温在60~200℃下,与硫化物和硫单质在高压釜内反应,后处理制备得到化合物(III)或其溶液,所述化合物(II)、硫化物和硫单质摩尔比为1:1.0~10.0:0.01~1.0。
[0039]作为上述方案的进一步改进,步骤2)中,所述硫化物为硫化钠、硫化钾、硫化氢钠和硫化氢钾中的任意一种或多种。
[0040]作为上述方案的进一步改进,步骤1)中所述的乙烯基格氏试剂为乙烯基溴化镁,所述环己二酸酐和乙烯基格氏试剂摩尔比本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种8

巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法,其特征在于,包括下述合成步骤:步骤1)化合物(I)环己二酸酐为起始原料与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II);步骤2)化合物(II)与硫化物和硫单质作用,进行迈克尔加成制备得到化合物(III);步骤1)~2)的反应方程式如下:2.根据权利要求1所述的8

巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法,其特征在于,步骤1)中,化合物(I)环己二酸酐为起始原料,在亚铜试剂催化下,与乙烯基格氏试剂亲核加成制得化合物(II),化合物(I)和乙烯基格氏试剂在溶剂中反应,反应温度为

80~20℃,经过后处理得到化合物(II)或其溶液。3.根据权利要求2所述的8

巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法,其特征在于,步骤1)中,所述溶剂为四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种。4.根据权利要求2所述的8

巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法,其特征在于,步骤1)中,所述环己二酸酐和乙烯基格氏试剂摩尔比为1:0.9~3.0,所述乙烯基格氏试剂为乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基碘化镁中的任意一种或多种。5.根据权利要求2所述的8

巯基
‑6‑
氧代辛酸的合成方法,其特...

【专利技术属性】
技术研发人员:钱伟冯宇许燕萍高莉燕王植鹏
申请(专利权)人:诚达药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:

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