一种莫沙必利的微孔渗透泵控释片及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种莫沙必利的微孔渗透泵控释片及其制备方法，该微孔渗透泵控释片包括单层含药片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透性包衣膜，其中片芯由莫沙必利共研磨物、渗透压活性物质、填充剂及其它药用辅料组成；半透性包衣膜由半透膜高分子材料、增塑剂、致孔剂组成。本发明专利技术制得的莫沙必利微孔渗透泵制剂以半透膜内外两侧的渗透压为驱动力，能够维持零级释放速率，达到12小时持续释药，可以有效减少患者每日服药次数，提高其服药依从性，同时该制剂的制备工艺简单，易于工业化大生产。

A controlled-release tablet of Mosapride by microporous osmotic pump and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种莫沙必利的微孔渗透泵控释片及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种莫沙必利的微孔渗透泵控释片及其制备方法。
技术介绍
莫沙必利是一种安全有效的消化道动力药，它能够选择性作用于5-HT4受体激动剂，刺激乙酰胆碱释放，增强胃及十二指肠运动。临床试验证明，莫沙必利的促进胃动力疗效明显优于其他5-HT4受体激动剂类药物，对慢性胃炎、功能性消化不良、反流性食管炎及手术伴随的一系列胃肠道症状的患者有明显疗效。目前，国内莫沙必利的市售剂型有普通片剂、胶囊剂、分散片、口服液等，规格都为5mg，由于其半衰期较短，所以需要每天服药3次。口服给药后，MC主要在胃肠道吸收，其在胃肠、肝肾局部药物浓度最高，血浆次之，脑内几乎没有分布。MC服药后达峰时间仅为0.5-1h，在体内的消除半衰期为1.4h。因此，要维持其在体内的有效血药浓度，需要频繁给药，这样会导致患者服药顺应性差，血药浓度波动性大，不利于临床治疗。因此，有必要将莫沙必利制成每日一次的缓释制剂，以期提高患者服药的顺应性，同时减少其给药频率。本专利专利技术人已公开的专利CN107456444A，证明枸橼酸莫沙必利的主要吸收部位是十二指肠和空肠，但结肠和回肠对莫沙必利仍然具有良好的吸收，Peff＞0.2×10-4cm/s，这是将枸橼酸莫沙必利设计成缓释制剂的理论基础。目前，临床常见的缓控释制剂以贮库、渗透和骨架系统作为设计的理论基础。其中以渗透压为驱动力的口服微孔渗透泵片是目前最理想的口服控释制剂。其优点：血药浓度稳定在治疗浓度范围内,可以避免峰谷现象，减少服药次数，延长治疗时间；且其释药过程不受介质pH值、食物及胃肠道蠕动等体内条件的影响，具有体内外释药相关性较好的优点。微孔渗透泵片的原理是口服后水分溶解半透膜上的水溶性致孔剂，并在原位形成微小的释药孔，胃肠道的水分通过无数肉眼不可见的微孔进入片芯，溶解片芯中的药物形成饱和溶液，加上促渗剂溶解，膜内外建立渗透梯度，将药物以恒定的速率从微孔释放。与传统激光打孔渗透泵相比，由于可以避免药物从单一释药孔中释放，减少局部药物浓度过高引起的刺激，而且从制备工艺角度来说微孔渗透控释片克服了传统激光打孔渗透泵片成本高、工艺技术水平要求高、制备工艺繁琐等缺点，更易进行工业化生产。口服微孔渗透泵制剂，目前已成功上市的品种有硝苯地平控释片、依拉地平控释片等。口服渗透泵控释制剂是目前控释效果最为理想的控释技术之一，药物在很大程度上不受pH值、胃蠕动、排空时间等生理因素的影响，因此极大地提高了药物的有效性和安全性。莫沙必利是一种pH依赖型药物，为了维持12h的药效，很大一部分活性成分需要在肠道也就是pH6.8条件下释放。因此，解决莫沙必利在pH6.8条件下溶解度低的问题将是莫沙必利缓控释制剂的一个关键技术难题。本专利专利技术人已公开的专利CN104546686A采用共研磨技术成功解决了莫沙必利在pH6.8条件下的增溶问题，为本专利的实施奠定了前期技术基础。CN104013591A、CN105560249A等分别公开了解决普通制剂中溶出度偏低的问题，可显著提高片剂的溶出速率和生物利用度，但仍需每天多次给药，患者的服药依从性差。CN102335154A公开了一种莫沙必利的缓释片的缓释片，该缓释片具有12h的缓释作用，但该缓释片存在突释现象，将增加不良反应的发生率，而且其体外实验是在0.1mol/L的盐酸溶液中进行的，难以保证其在肠道内仍具有缓释效果。CN105142618A公开了一种含有莫沙必利的缓释制剂，该缓释制剂由快速释放层和缓慢释放药物的缓释层组成，制备工艺繁琐，虽然该缓释片在pH1.2、4.0的溶出介质中具有14h的缓释作用，但其在pH6.8的介质中莫沙必利的释放度小于45％，无法证明莫沙必利在肠道的缓释作用。
技术实现思路
基于
技术介绍
出现的上述问题，本专利技术人进行了大量实验，制备了一种具有12h的恒速释放药物的微孔渗透泵控释片，保证了莫沙必利微孔渗透泵片在胃肠道环境中以恒定的速率释放，从而降低胃肠道的刺激性和药物快速释放引起的副作用，该渗透泵片为每日一次服用的缓释剂型，有效提高了患者的依从性。本专利技术的目的是提供一种莫沙必利微孔渗透泵控释片及其制备方法。为了实现上述目的，本专利技术设计的微孔渗透泵控释片由片芯、半透性包衣膜、释药孔三部分组成，所述片芯和包衣液的组分按重量百分比如下：片芯处方：莫沙必利组合物：25％～40％填充剂30％～50％粘合剂0.5％～1.5％促渗透剂20％～40％润滑剂0.2％～1.2％助流剂0.5％～1.5％包衣膜处方：所述的促渗透剂为氯化钾、氯化钠、氯化镁、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、果糖中的一种或几种；优选地，促渗透剂为氯化钠。所述粘合剂为水、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，粘合剂的溶剂为50％乙醇水溶液；优选地，粘合剂为聚维酮。所述填充剂为乳糖、玉米淀粉、蔗糖中的一种或几种，优选地，填充剂为乳糖；所述助流剂为微粉硅胶、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、PEG6000中的一种或几种，优选地，助流剂为微粉硅胶；润滑剂为微粉硅胶、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、PEG6000的一种或几种，优选地，润滑剂为硬脂酸镁。所述的半透膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素的一种或几种；优选地，半透膜材料为醋酸纤维素。所述的增塑剂选自甘油、甘油三酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种；优选地，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯。所述的致孔剂选自PEG400、PEG1500、PEG2000、蔗糖、甘露糖、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；优选地，致孔剂为PEG400。所述的包衣溶剂选自丙酮与纯化水按照体积比6～10:1组成的混合溶剂。本专利技术的制备方法如下：A.制备莫沙必利组合物首先将枸橼酸莫沙必利与β-环糊精按照重量比20～40％：80～60％组成的混合物充分混匀后，接着置于研磨机中共研磨15～45min，得到所述的莫沙必利组合物。所述的莫沙必利组合物，根据专利CN104546686A共研磨得到。共研磨步骤：将莫沙必利或其枸橼酸盐与亲水性高分子材料共研磨制得，其中莫沙必利优先其枸橼酸盐，亲水性高分子材料优选β-环糊精。在本专利技术莫沙必利微孔渗透泵控释片中，所述共研磨物的主要作用是载体和增溶，所用的共研磨辅料是水溶性高分子材料，具有增溶作用，而且在共研磨的过程中莫沙必利粒径的降低、莫沙必利与亲水性辅料之间化学键或分子间作用力的形成，进而改善了莫沙必利在pH6.8介质中的溶解度。B.片芯的制备将处方量的莫沙必利组合物(步骤A制得)、填充剂、促渗剂过80#筛混合均匀，加入处方量粘合剂的乙醇水溶液制软材，20#筛制粒，置于50℃烘箱中干燥，18#筛整粒，加入处方量的助流剂和润滑剂混匀，用压片机压片得到所述的片芯，每片含有莫沙必利15mg；在本专利技术莫沙必利微孔渗透泵控释片中，促渗透剂的主要作用是调节渗透泵片芯的渗透压，为药物的持续释放提供了足够的释放动力。本专利技术分别以氯化钠、乳糖、甘露醇作为促渗剂，用量均为35mg，考察了不同促渗透剂对释药的影响，实验结果见附图2。实验结果表明，氯化钠作为促渗剂更有利于莫沙必利微孔渗透泵控释片的释放。C.包衣液的制备将处方量的半透膜高分子材料、增塑剂、致孔剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种莫沙必利的微孔渗透泵控释片，其特征在于，先将处方量莫沙必利共研磨物、渗透压促进剂等压片制成片芯，再进行包衣制得，制备所述微孔渗透泵片的各组分按重量百分比计，组成如下：片芯处方：莫沙必利组合物  25%~40%填充剂          30%~50%粘合剂          0.5%~1.5%促渗透剂        20%~40%润滑剂          0.2%~1.2%助流剂          0.5%~1.5%；包衣膜处方：半透膜材料     固含量5%~10%增塑剂         为半透膜材料质量的10%~40%致孔剂         为半透膜材料质量的50%~180%包衣膜重量为片芯质量的2%~10%。

【技术特征摘要】
1.一种莫沙必利的微孔渗透泵控释片，其特征在于，先将处方量莫沙必利共研磨物、渗透压促进剂等压片制成片芯，再进行包衣制得，制备所述微孔渗透泵片的各组分按重量百分比计，组成如下：片芯处方：莫沙必利组合物25%~40%填充剂30%~50%粘合剂0.5%~1.5%促渗透剂20%~40%润滑剂0.2%~1.2%助流剂0.5%~1.5%；包衣膜处方：半透膜材料固含量5%~10%增塑剂为半透膜材料质量的10%~40%致孔剂为半透膜材料质量的50%~180%包衣膜重量为片芯质量的2%~10%。2.根据权利要求1所述莫沙必利的微孔渗透泵控释片，其特征在于，所述莫沙必利组合物由莫沙必利或其枸橼酸盐与一种或多种亲水性高分子辅料的共粉碎组合物；所述亲水性高分子辅料优选β-环糊精，莫沙必利与β-环糊精按20-40%：80-60%的比例混合后，共粉碎15-45分钟。3.根据权利要求1或2所述的莫沙必利的微孔渗透泵控释片，其特征在于，所述促渗透剂为氯化钾、氯化钠、氯化镁、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、果糖中的一种或几种；优选地，促渗透剂为氯化钠。4.根据权利要求1所述的莫沙必利的微孔渗透泵控释片，其特征在于，所述粘合剂为水、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，粘合剂的溶剂为50%乙醇水溶液；优选地，粘合剂为聚维酮。5.根据权利要求1所述的莫沙必利的微孔渗透泵控释片，其特征在于，所述填充剂为乳糖、玉米淀粉、蔗糖中的一种或几种，优选地，填充剂为乳糖；所述助流剂为微粉硅胶、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、PEG6000中的一种或几种，优选地，助流剂为微粉硅胶；润滑剂为微粉硅胶、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、PEG6000的一种或几种，优选地，润滑剂为硬脂酸镁。6.根据权利要求1所述的莫沙必利的微孔渗透泵控释片，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李学明，王永禄，刘坤堂，陈卫，王栋，李杨，孟政杰，任浩，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32