一种含有5-甲基四氢叶酸的控释制剂制造技术

本发明专利技术涉及含有5‑甲基四氢叶酸的控释制剂，它包括5‑甲基四氢叶酸渗透泵片芯和高分子半透膜包衣层，半透膜包衣层为片芯重量的2％‑15％，5‑甲基四氢叶酸渗透泵片芯可以是单层片或双层片。本发明专利技术可使5‑甲基四氢叶酸长时间缓慢且稳定地释放，降低给药频率，提高患者的服药依从性。

A controlled-release preparation containing 5-methyltetrahydrofolic acid

The invention relates to a controlled release preparation containing 5 methyl tetrahydrofolic acid, which comprises a 5 methyl tetrahydrofolic acid osmotic pump core and a polymer semi-permeable film coating layer. The semi-permeable film coating layer is 2%15% of the core weight, and the 5 methyl tetrahydrofolic acid osmotic pump core can be a single or double-layer tablet. The invention can release 5 methyltetrahydrofolic acid slowly and steadily for a long time, reduce the frequency of administration, and improve the patient's medication compliance.

【技术实现步骤摘要】
一种含有5-甲基四氢叶酸的控释制剂
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及含有5-甲基四氢叶酸的控释制剂。
技术介绍
叶酸口服后经小肠吸收，由二氢叶酸还原酶催化形成四氢叶酸，再与多种一碳单位(包括-CH3、-CH2、-CHO等)结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内许多重要反应，其中包括同型半胱氨酸(Hcy)代谢：Hcy接受5-甲基四氢叶酸传递的甲基，转化为蛋氨酸(蛋氨酸循环)，这是Hcy最重要的代谢去路，而亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸的关键酶。如果MTHFRC677T基因变异为MTHFR677TT，则该酶活性显著下降，影响外源性叶酸活化为5-甲基四氢叶酸，进而影响Hcy代谢。大量研究提示，高Hcy血症是心血管疾病和脑卒中的独立危险因素。MTHF亦称为左旋甲基叶酸，它是叶酸最具生物活性和功能的形式，比普通叶酸更容易吸收。通常出现在人体血浆和细胞内的游离叶酸存在的唯一形式是5-MTHF。由上述机制可知，5-甲基四氢叶酸不需要进一步代谢，亦即不依赖MTHFR酶活性，直接参与Hcy代谢，故降低Hcy效率更高，特别适用于MTHFR基因变异(MTHFR677TT基因型)人群高Hcy血症的治疗干预。5-甲基四氢叶酸一般以盐的形式存在，其主要的盐为钙盐、锌盐、钠盐等。据文献报道，在pH1.2盐酸溶液中的溶解度为2.77mg/ml，在pH4.5醋酸溶液中的溶解度8.320mg/ml，在pH6.8磷酸盐溶液中的溶解度＞8.32mg/ml，在水中的溶解度约为10.7mg/ml，为高溶解药物。而普通片剂半衰期约为4.7h，半衰期较短。叶酸类维生素的治疗作用为浓度依耐性及时间依耐性，而目前已上市的保健食品及国外上市的普通剂型均不能在较长时间内维持稳定的有效的血药浓度。WO2016185413中提供了一种L-5-甲基四氢叶酸缓释制剂的处方工艺，通过加入甜菊苷与5-甲基四氢叶酸钙预处理形成复合物，通过一定的制剂手段制备成为缓释制剂。但因甜菊苷具有影响男性生育能力以及其他不安全性因素，在多个国家禁止使用于药品制剂。本专利技术将5-甲基四氢叶酸制备成控释制剂，能够避免普通药物制剂会出现血药浓度的“波峰”“波谷”现象，提高药物疗效，减少服用次数，提高治疗依从性，是对现有产品的显著改进。
技术实现思路
本专利技术是针对于5-甲基四氢叶酸的溶解性及药代动力学参数特点，提供一种含5-甲基四氢叶酸的控释制剂，从而避免普通药物制剂会出现的血药浓度的“波峰”“波谷”现象，减少不良反应，提高患者的依从性，提高药物疗效。本专利技术的技术方案是：本专利技术提供一种5-甲基四氢叶酸或其盐的控释制剂，由5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯和高分子半透膜包衣层组成。本专利技术中活性成分是5-甲基四氢叶酸或其盐，5-甲基四氢叶酸或其盐包括包括外消旋的5-甲基四氢叶酸(即(6R,S)-5-甲基四氢叶酸)或其钙盐、钠盐组合物；或(6S)-5-甲基四氢叶酸(即，L-5-甲基四氢叶酸)或其钙盐、钠盐组合物，或(6R)-5-甲基四氢叶酸(即，D-5-甲基四氢叶酸)或其钙盐、钠盐组合物。本专利技术优选每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.2～2.5mg，或含有相当于0.2～2.5mg5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。本专利技术更优选每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.4～1.7mg，或含有相当于0.4～1.7mg5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。本专利技术最优选含有5-甲基四氢叶酸0.4～0.9mg，或含有相当于0.4～0.9mg5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。本专利技术提供的5-甲基四氢叶酸的控释制剂中，包含5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯和高分子半透膜包衣层，5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯可以是单层片芯，也可以是双层片芯。5-甲基四氢叶酸控释制剂单层片芯按照重量百分比含有以下成分：5-甲基四氢叶酸0.04％-15％、促渗剂占1％-90％、填充剂5％-95％、润滑剂0.2％-5％、粘合剂0％-10％，优选地，5-甲基四氢叶酸0.1％-4％、促渗剂占5％-80％、填充剂10％-85％、润滑剂0.2％-3％、粘合剂0％-5％。填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素等其中的一种或多种任意比例混合。粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、聚乙二醇、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、水、任意比例的水或醇的混合溶液中的一种或多种。促渗剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、琥珀酸镁、酒石酸等中的一种或多种。润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的一种或多种。5-甲基四氢叶酸控释制剂双层片芯分为含药层及助推层，由药学上可接受的赋形剂组成，包括高分子助悬物质、渗透压活性物质、促渗剂、助溶物质、着色剂、高分子溶胀物质、润滑剂、粘合剂、溶剂其中的一种或几种。所述的高分子助悬物质为低分子量的聚氧乙烯组成，优选分子量为20万或30万的聚氧乙烯。所述的渗透压活性物质为氯化钠、氯化钾、乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇的一种或几种。所述的促渗剂为羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。所述的助溶物质为柠檬酸、酒石酸、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中一种或几种。所述的高分子溶胀物质为高分子的聚氧乙烯组成。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠等其中的一种或几种。粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、聚乙二醇、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、水、任意比例的水或醇的混合溶液中的一种或多种。所述的着色剂为制剂学常用辅料，在此不再赘述。5-甲基四氢叶酸控释制剂双层片芯含有以下成分：5-甲基四氢叶酸0.04％-15％，高分子助悬物质为20％-90％，助溶物质为0％-50％，润滑剂为0％-5％；粘合剂为0％-20％；助推层组成为高分子溶胀物质为10％-80％，促渗剂1％-60％，渗透压活性物质0％-30％，着色剂0.1％-2％，粘合剂0％-20％，润滑剂为0％-5％，优选地，5-甲基四氢叶酸0.1％-4％，高分子助悬物质为20％-80％，助溶物质为0％-40％，润滑剂为0％-3％；粘合剂为0％-10％；助推层组成为高分子溶胀物质为10％-70％，促渗剂1％-50％，渗透压活性物质0％-25％，着色剂0.1％-1.5％，粘合剂0％-10％，润滑剂为0％-3％，包衣膜按照重量百分比有如下成分：半透膜包衣高分子材料70％-99％、增塑剂1-30％，溶解包衣膜的溶剂为甲醇、二氯甲烷、丙酮、异丙醇、氯仿等溶剂。半透膜包衣高分子材料选自为聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物中的一种或多种；包衣膜中的增塑剂为柠檬酸三乙酸、甘油三酯、领苯二甲酸酯、聚乙二醇、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的一种或多种；包衣溶剂为甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种活性叶酸或其盐的控释制剂，其特征在于活性叶酸或其盐为5‑甲基四氢叶酸及其盐，该控释制剂包含5‑甲基四氢叶酸渗透泵片芯和高分子半透膜包衣层，半透膜包衣层为片芯重量的2％‑15％。

【技术特征摘要】
1.一种活性叶酸或其盐的控释制剂，其特征在于活性叶酸或其盐为5-甲基四氢叶酸及其盐，该控释制剂包含5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯和高分子半透膜包衣层，半透膜包衣层为片芯重量的2％-15％。2.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于半透膜包衣层更优选为片芯重量的3％-10％。3.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于5-甲基四氢叶酸或其盐包括外消旋的5-甲基四氢叶酸或其盐，(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐，或(6R)-5-甲基四氢叶酸或其盐。4.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.2～2.5mg，或含有相当于0.2～2.5mg5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。5.根据权利要求4所述的控释制剂，其特征在于每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.4～1.7mg，或含有相当于0.4～1.7mg5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。6.根据权利要求5所述的控释制剂，其特征在于每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.4～0.9mg，或含有相当于0.4～0.9mg5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。7.根据权利要求1所述的控释制剂，其特征在于5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯可以是单层片芯，5-甲基四氢叶酸控释制剂单层...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐希平，陈亚宁，陈平，田敏卿，张磊，
申请(专利权)人：深圳奥萨制药有限公司，深圳芙莱特营养与健康有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44