依普利酮口服固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依普利酮口服固体制剂，该口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：10％‑35％依普利酮、0.5％‑5％十二烷基硫酸钠、50％‑80％填充剂、3％‑10％崩解剂和0.1％‑1.8％润滑剂。此外，还公开了制备方法。本发明专利技术的口服固体制剂克服了依普利酮口服固体制剂溶出度差的问题，具有优异的生物利用度。

Ipridone oral solid preparation and its preparation method

The invention discloses an oral solid preparation of epristone, which is composed of 10%-35% epristone, 0.5%-5% sodium dodecyl sulfate, 50%-80% filler, 3%-10% disintegrating agent and 0.1%-1.8% lubricant. In addition, the preparation method is also disclosed. The oral solid preparation of the invention overcomes the problem of poor dissolution of epristone oral solid preparation and has excellent bioavailability.

【技术实现步骤摘要】
依普利酮口服固体制剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体地说，涉及依普利酮口服固体制剂及其制备方法。
技术介绍
依普利酮(Eplerenone)，化学名为(7α，11α，17α)-9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，γ-内酯，7-甲酯，其化学结构式如式(1)所示：依普利酮是一种口服高选择性醛固酮受体拮抗剂(SAB)，它可以阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的作用，通过竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合，拮抗醛固酮与上皮(如肾脏)和非上皮(如心脏、血管和脑)组织中的盐皮质激素受体结合，在调节人体心血管系统功能时发挥着重要作用。因此依普利酮能有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善II型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等方同均具有重要意义。依普利酮分子不含电离结构，且在水中几乎不溶，依普利酮生物药剂学分类为BCSIII类。依普利酮具有难溶于水，高渗透性的特点。采用常规制剂工艺手段制得的固体制剂的溶出度低，口服生物利用度低(FDA及PMDA公开报导的依普利酮片剂在体内生物利用度只有69％)，为提高依普利酮片剂的溶出度和生物利用度，CN1230179C和US20030215518A1公开了微粉化依普利酮药物组合物、EP1527782A1公开了使用微粉化的纳米依普利酮微粒(D90＜0.8μm)制成片剂、胶囊等。通过微粉化药物的技术手段属于改善难溶药物的一般的常规方法，采用这种手段制的片剂在人体内的生物利用度据PMDA公开报告达到69％。对于难溶性药物采用微粉化的技术手段虽然能在一定程度上提高其体外溶出度和体内生物利用度，但由于微粉化后物料的粉体特性会有较大的改变，对制剂工艺中混合所需达到优异的含量均匀度的要求更高，增加了物料控制复杂增加了难度，生产便捷性降低，成本较高。US2003236236A1和CN101152187A公开了通过加入包括非离子表面活性剂如聚山梨酯或泊洛沙姆，来增加难溶性药物溶出的方法，但是相对于易被水湿润的药物，加入非离子表面活性剂，不必要地降低了液体的表面张力，不利于水分透入和片剂崩解。
技术实现思路
本专利技术人开发了一种依普利酮口服固体制剂，避免了使用亲水性粘合剂和非离子表面活性剂，并克服了依普利酮口服固体制剂溶出度差的问题。本专利技术的目的是提供一种依普利酮口服固体制剂。本专利技术的另一个目的是提供上述口服固体制剂的制备方法。具体地说，本专利技术提供了一种依普利酮口服固体制剂，该口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：10％-35％依普利酮、0.5％-5％十二烷基硫酸钠、50％-80％填充剂、3％-10％崩解剂和0.1％-1.8％润滑剂。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的依普利酮口服固体制剂，其中，所述的填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、和磷酸氢钙中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的依普利酮口服固体制剂，其中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、和交联聚乙烯吡咯烷酮中一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠、或低取代羟丙基纤维素。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的依普利酮口服固体制剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、或硬脂酸，优选为硬脂酸镁、或富马酸硬脂酸钠。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的依普利酮口服固体制剂，其中，依普利酮与十二烷基硫酸钠和水配制成混悬液，然后将该混悬液加入填充剂和崩解剂的预混物中。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的依普利酮口服固体制剂，其中，所述混悬液中十二烷基硫酸钠与水的重量比为1∶4～1∶150；优选地为1∶7～1∶50。在一些实施方案中，本专利技术提供的依普利酮口服固体制剂，是由如下重量百分比的成分组成：10％-35％依普利酮、0.5％-5％十二烷基硫酸钠、50％-80％填充剂、3％-10％交联羧甲基纤维素钠和0.1％-1.8％硬脂酸镁，这里，所述的填充剂为微晶纤维素和乳糖：其中，微晶纤维素与乳糖重量比为1∶0.1-1∶10。在一些实施方案中，所述乳糖可以是一水乳糖或无水乳糖。另一方面，本专利技术提供了上述依普利酮口服固体制剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)配制混悬液将十二烷基硫酸钠溶于水中，并将依普利酮悬浮其中，在30-50℃加热搅拌，并超声处理；(2)预混填充剂和崩解剂混合均匀，得到预混物；(3)制粒和整粒将步骤(1)得到的悬浮液地加入步骤(2)预混物中制软材，过筛网制粒；经干燥和整粒，得干颗粒；(4)总混将润滑剂加入步骤(3)得到的干颗粒，混合均匀。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的制备方法，还包括压片和包衣的步骤，或还包括灌装制成胶囊的步骤。本专利技术的依普利酮口服固体制剂在原料药不需要经过特殊的微粉化处理使API的粒径到D90小于120μm情况下，也未使用水溶性聚合物辅料的情况下，得到了高溶出度和具有优异生物利用度的依普利酮口服固体制剂。具体实施方式下面通过实施例来进一步描述本专利技术。对于本领域技术人员而言，根据本专利技术的教导，采用现有技术对下列实施例进行等同替换式改进仍属于本专利技术的保护范围。溶出度装置：桨法转速：50rpm溶出介质：0.1mol/L盐酸溶出介质体积：1000ml取样时间点：5、10、15、20、30、45、60min取样体积：7ml(滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作为供试液)UV法，测定波长：245nm实施例1依普利酮片(1)混悬液处方与配制方法(API+SDS)将处方量的十二烷基硫酸钠溶解于处方量的纯化水中，完全溶解后，加入处方量的依普利酮悬浮于该溶液中，于40℃搅拌1h，再将悬浮液超声处理1h。(2)预混将处方量的微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得预混物。(3)制粒干燥及整粒将(1)得到的悬浮液缓慢均匀地加入预混物中制软材，过40目筛网制粒。55±5℃鼓风干燥箱干燥，至水分在2％～3％范围内。将颗粒取出，过80目筛网整粒，得干颗粒。(4)总混加入外加辅料硬脂酸镁1.5mg/片，混合均匀。(5)压片压片硬度范围为4-9kg。(6)包衣将欧巴代(Y-1-7000)分散于水中，搅拌均匀，过80目筛，即得包衣液。将片芯投入包衣锅中，控制包衣锅的转速为3-14rpm，片床温度为35-55℃，进风温度为50-85℃，喷液转速为20-60rpm，包衣增重约4％，包衣结束后将包衣锅内温度降至40℃以下，出片。实施例2依普利酮片(1)混悬液处方与配制方法(API+SDS)将处方量的十二烷基硫酸钠溶解于处方量的纯化水中，完全溶解后，加入处方量的依普利酮悬浮于该溶液中，于40℃搅拌1h，再将悬浮液超声处理1.5h。(2)预混将处方量的微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得预混物。(3)制粒干燥及整粒将(1)得到的悬浮液缓慢均匀地加入预混物中制软材，过40目筛网制粒。50～70℃流化床干燥，至水分在2％～3％范围内。将颗粒取出，过80目筛网整粒，得干颗粒。(4)总混加入外加辅料硬脂酸镁1.0mg/片，混合均匀。(5)压片压片硬度范本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依普利酮口服固体制剂，该口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：10％‑35％依普利酮、0.5％‑5％十二烷基硫酸钠、50％‑80％填充剂、3％‑10％崩解剂和0.1％‑1.8％润滑剂。

【技术特征摘要】
1.一种依普利酮口服固体制剂，该口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：10％-35％依普利酮、0.5％-5％十二烷基硫酸钠、50％-80％填充剂、3％-10％崩解剂和0.1％-1.8％润滑剂。2.如权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述的填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、和磷酸氢钙中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素。3.如权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、和交联聚乙烯吡咯烷酮中一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠、或低取代羟丙基纤维素。4.如权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、或硬脂酸，优选为硬脂酸镁、或富马酸硬脂酸钠。5.如权利要求1至4中任一项所述的口服固体制剂，其中，依普利酮与十二烷基硫酸钠和水配制成混悬液，然后将该混悬液加入填充剂和崩解剂的预混物中。6.如权利要求5所述的口服固体制...

【专利技术属性】
技术研发人员：许永翔，赵新慧，
申请(专利权)人：南京卡文迪许生物工程技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32