一种黄酮衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供一种黄酮衍生物及其医药用途，属于医药技术领域。具体涉及式I所示化合物及其具有的调节细胞糖代谢的药理作用。药理实验结果表明，式I所示衍生物能不同程度的提高胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖消耗量，提高细胞葡萄糖摄取，抑制糖异生过程，进而通过此作用机制发挥抗糖尿病抗肥胖药理作用。

A Flavonoid Derivative and Its Medical Use

【技术实现步骤摘要】
一种黄酮衍生物及其医药用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种黄酮衍生物及其医药用途。
技术介绍
糖尿病是一种以慢性高血糖和糖脂代谢、蛋白质代谢紊乱为主要特点的内分泌疾病，其发病原因主要为胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗。21世纪以来，伴随着社会的发展，老龄人的比列日益增加，糖尿病也明显地成为一种全球性的流行疾病。在工业大国中，它的发病率仅次于心脑血管疾病和癌症，正在肆虐着全球。正因如此，作为一种严重的非传染性慢性疾病，糖尿病已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。从世界范围来看，糖尿病患病率增长速度最快的是正在由穷变富的发展中国家。尤其是在作为发展中国家的中国，未来20年，糖尿病将迅速向城镇扩散，并最终到广大农村大规模蔓延。世界糖尿病高峰将会出现在中国、非洲及印度等发展中国家。糖尿病和胰岛素抵抗，糖脂代谢密切相关。针对胰岛素抵抗和糖脂代谢寻找安全有效的抗糖尿病抗肥胖药物是全球药物研发工作者不断追求的目标。现有的基于单靶点开发的化学药物虽然作用机制相对清楚，但因糖尿病涉及若干复杂生理过程，单独控制一点难以持久发挥疗效。天然产物因其独特的化学结构，良好的生物相容性，广泛的生理作用备受全球制药研发人员的关注。在众多天然产物当中，黄酮类化合物广泛存在于自然界植物体内，以菊科、豆科、唇形科等植物中含量较多。槲皮素、芦丁、柚皮苷、橙皮苷、葛根素等黄酮化合物是许多中草药中的有效成分。研究证明，黄酮类化合物对1型和2型糖尿病具有预防、治疗的效果，对血糖血脂的调节具有一定的疗效。其主要的药理学作用机制与抗氧化、保护胰岛β细胞、提高组织和器官对胰岛素的敏感性、抑制α-葡萄糖苷酶活性、激活过氧化物酶等有关(VANDAMRM，NAIDOON，LANDBERGR.Dietaryflavonoidsandthedevelopmentoftype2diabetesandcardiovasculardiseases：reviewofrecentfindings.Currentopinioninlipidology.2013，24(1)：25-33.)。本专利技术人前期公开了一类可以促进胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖消耗的黄酮衍生物(中国专利技术专利ZL201080070092.0)，其中代表性化合物Fla-CN通过多种途径展示出抗糖尿病抗肥胖药理作用(NanQin，YingChen，Mei-NaJin，etal.Anti-obesityandanti-diabeticeffectsofflavonoidderivative(Fla-CN)viamicroRNAinhighfatdietinducedobesitymice.EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences82(2016)52-63；Chun-ChunGan，Tian-WenNi，YangYu，etal.Flavonoidderivative(Fla-CN)inhibitedadipocytedifferentiationviaactivatingAMPKandup-regulatingmicroRNA-27in3T3-L1cells.EuropeanJournalofPharmacology797(2017)45-52.)。随后，专利技术人对该类化合物进行了深入研究，制备了大量结构各异的黄酮衍生物，经过多方面活性筛选，发现了活性突出且化学结构不同于现有技术文件公开的黄酮衍生物，具体化学结构如式1所示。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于公开了式1所示的一类黄酮衍生物，该结构未见任何文献报道，充分体现了本专利技术的新颖性。式1所述化合物的制备方法如式2所示本专利技术的目的之二在于公开了式1所示化合物在抗糖尿病抗肥胖领域中的应用。其特征在于，该类化合物可以提高胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖消耗量，促进细胞葡萄糖摄取，抑制细胞糖异生过程，这充分体现了本专利技术的创造性。鉴于胰岛素抵抗和糖脂代谢在肥胖和糖尿病发病机制中的重要地位，上述研究结果显示了本专利技术所公开的黄酮衍生物的抗糖尿病抗肥胖应用前景，这体现了本专利技术的实用性。附图说明图1化合物3a对HepG2细胞糖异生的影响(*与对照组相比P＜0.05，**与对照组相比P＜0.01，化合物浓度0.02-12.5μM)图2化合物3a对HepG2细胞葡萄糖摄取过程的影响(*与对照组相比P＜0.05，**与对照组相比P＜0.01)具体实施方式实施例1：化合物1的制备方法称取山萘酚(0.7mmol，200mg)及无水碳酸钾(5mmol，691.05mg)于反应瓶，加入9mL的丙酮，于50℃搅拌并滴加硫酸二甲酯(5mmol，379μL)，TLC监测(DCM∶MeOH＝30∶1)。48h后处理。先加入适量稀氢氧化钠溶液淬灭反应(除去有毒物硫酸二甲酯)，用稀盐酸调节pH至中性。浓缩反应液，加入蒸馏水摇匀，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得粗品。粗品经凝胶柱色谱分离纯化得黄色固体。产率为86.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz2H)，6.48(s，1H)，6.31(s，1H)，3.94-3.87(m，2H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ174.0，163.8，161.1，160.9，158.7，152.6，141.0，129.8，123.2，113.9，109.4，95.7，92.4，59.8，56.3，55.7，55.4.实施例2：化合物2的制备方法称取AlBr3(5.62mmol，1.5g)冰浴下缓慢加入含有30mL乙腈的反应瓶，然后加入化合物8(1.08mmol，370mg)，加毕，转于室温下搅拌反应，TLC监测(DCM∶EA＝10∶1)。反应持续2h后处理。先加入45mL的稀盐酸(2％)稀释反应液，再将温度升至75℃，加热25min。然后加入45mL蒸馏水稀释，旋去乙腈，将反应液放于冰箱静置24h。过滤收集沉淀，沉淀经硅胶柱色谱分离纯化得黄色固体。产率为43.6％。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ8.89(s，1H)，8.14(d，J＝7.2Hz，2H)，7.09(d，J＝7.2Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.46(s，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H).13CNMR(100MHz，DMSO)：δ171.0，163.6，160.1，159.9，158.0，141.7，137.7，128.6，123.5，113.9，106.2，95.6，92.7，56.1，55.9，55.3.实施例3：化合物3a、3b的制备方法称取1当量的化合物2及5当量的无水碳酸钾于反应瓶，加入丙酮，于搅拌下滴加溴丙炔或溴丁炔。滴毕于回流温度继续搅拌反应。TLC监测(DCM∶EA＝10∶1)。反应完全后，先硅藻土过滤浓缩滤液得粗品。粗品经硅胶柱色谱分离纯化得黄色固体。3.1化合物3a的合成产率为96.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，J＝9.2Hz，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz2H)，6.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.35(d，J＝2.0Hz，1H)，4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种黄酮衍生物或其药学上可接受的盐，其结构式如式1所示：

【技术特征摘要】
1.一种黄酮衍生物或其药学上可接受的盐，其结构式如式1所示：2.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：段宏泉，秦楠，姜悦，陈莹，陈家浩，张畅，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：天津,12