一种多核黄酮类配合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种多核黄酮类配合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，并公开了上述配合物的制备方法及用途。本发明专利技术的技术方案提供了一种功能性的多核黄酮类配合物及其制备方法。本发明专利技术涉及的多核黄酮类配合物，有多个中心离子，抑制DNA复制，促肿瘤细胞凋亡，可用于制备预防和治疗肿瘤、免疫缺陷病的药物或制备动物饲料。

【技术实现步骤摘要】
一种多核黄酮类配合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药学领域，特别是涉及一种多核黄酮类配合物及其制备方法和用途。
技术介绍
硒是人和动物体内必需的微量元素，具有多种生物学功能。研究表明，硒在体内以硒酶和硒蛋白形式发挥生物学功能，具有抗癌防癌、抗氧化、清除自由基，参与调节蛋白质合成，提高免疫功能，调控基因表达等作用。与有机硒相比，无机硒毒性大，利用率相对较低。因此，寻找生物活性高且毒性低的有机硒化合物成为药物开发的一项重要任务。以天然的黄酮类化合物为原料，合成硒黄酮配合物为开发新的有机硒化合物提供了一种崭新的研究思路。黄酮类化合物作为植物的次级代谢产物，具有抗氧化性、抗炎性、抗病毒性、抗肿瘤性等多种生物活性。黄酮类化合物，具有天然平面或几乎平面的刚性结构，这些芳环体系的离域大π键，易与DNA碱基π键形成π-π相互作用和疏水作用，可能与DNA发生特异性或非特异性的相互作用，从而改变或抑制DNA功能达到治疗或防控疾病的功效，且具有多模式作用和低毒性的特点。同时，黄酮类化合物具有良好的螯合能力，易与多种非金属元素、金属元素、过渡元素形成配合物。研究表明，黄酮类化合物与金属离子、非金属离子配位后，其抗肿瘤作用较原本的配体更高，且毒副作用降低。因此，将黄酮类化合物与硒配合，协同效应可使它们合成的配合物不仅具有比原黄酮更高的自由基清除能力、更强的抗肿瘤活性，同时还可降低硒毒副作用。多核配位化合物为内含两个或两个以上中心离子的配位化合物。与单核配合物相比，多核配合物因具有多作用靶点以及较好的DNA键合性质等特点，抗癌作用更高。目前报导的黄酮类化合物与Se(Ⅳ)的配合物为单核硒配合物，多中心离子、多配体的多核硒黄酮配合物还未报导。多核硒配合物与DNA键合能力强、抑制DNA的复制，抗肿瘤活性强，在治疗肿瘤、免疫缺陷等疾病的药物研发领域具有广阔的开发前景。动物在日常饲养过程中，对饲料中的微量元素“硒”的需求是必不可少的。缺乏硒元素会导致动物免疫力低下，由此引发多种疾病。由于我国大部分地区缺硒，养殖动物时需要在饲料中加入硒元素。目前饲料生产厂在饲料中单纯添加亚硒酸钠或酵母硒来补充硒元素。它们属于无机硒，达不到动物补硒的理想效果。与无机硒相比，有机硒作为动物饲料的硒源，更加高效、安全，生物利用度高。多核硒黄酮类配合物是一种新型的有机硒化合物，在动物饲料中添加多核硒配合物，能提高动物的免疫力，促进动物生长，且得到富硒的动物产品。因此，多核硒配合物在动物饲料生产领域具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种功能性的多核黄酮类配合物及其制备方法。本专利技术涉及的多核黄酮类配合物，有多个中心离子，抑制DNA复制，促肿瘤细胞凋亡，可用于制备预防和治疗肿瘤、免疫缺陷病的药物或制备动物饲料。本专利技术为实现上述目的采用的技术方案是：一种多核黄酮类配合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，其结构如式I、Ⅱ或Ⅲ所示。式I、Ⅱ或Ⅲ中，R1、R2、R3、R4、R5均独立地选自氢、羟基、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，M为四价元素；进一步地，M为四价非金属微量元素；进一步地，M为硒；进一步地，R1、R2、R3、R4、R5均独立地选自氢、羟基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基；进一步地，式Ⅰ中，R1、R3均为羟基，R2、R4均为氢；式Ⅱ中，R1、R2、R3、R4均为羟基；式Ⅲ中，R1、R3、R4、R5均为羟基，R2为氢。本专利技术还提供了如上所述的多核黄酮类配合物的制备方法，具体为：取黄酮类化合物和四价元素化合物分别用醇溶解，加酸性试剂调节黄酮类化合物的醇溶液的pH至3～6后，将黄酮类化合物的醇溶液、四价元素化合物的醇溶液混合，在氮气保护、0.1～5MPa、30～80℃条件下，在高压反应釜中避光反应6～12h，滤去清液，沉淀反复纯化后，经真空冷冻干燥得产物；进一步地，所述黄酮类化合物为基本母核为2-苯基色原酮的黄酮类化合物；进一步地，所用的醇包括乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇；进一步地，所述四价元素化合物为氧氯化硒、二氧化硒、四氯化硒或溴化硒中的一种或几种。本专利技术还提供了一种组合物，包括如上所述的的式I、II或Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物及赋型剂或载体；本专利技术还提供了如上所述的式I、II或Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如上所述的组合物用于制备预防和治疗肿瘤药物中的应用；本专利技术还提供了如上所述的式I、II或Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如上所述的组合物用于制备预防和治疗免疫缺陷药物中的应用；本专利技术还提供了如上所述的式I、II或Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如上所述的组合物用于动物饲料添加剂中的应用；进一步地，所述动物为猪、禽、反刍动物、水产动物、试验动物或特种经济动物。本专利技术的优点和效果：1)本专利技术的多核硒黄酮类配合物所含硒元素含量高于现有的单核硒黄酮配合物，其硒元素含量高于12％，有多个硒配合位点、多个作用靶点，具有抑制DNA复制的功能，在体外的分子实验和细胞实验中表现出良好的生物活性：与DNA键合能力强，能够抑制HIV致病DNA序列复制、促进肿瘤细胞凋亡；用多核硒黄酮类配合物处理体外培养的多种人肿瘤细胞，通过CCK-8法及流式细胞术检测到肿瘤细胞经该配合物处理后的死亡率和凋亡率均大幅上升，具有很强的抗肿瘤活性；2)本专利技术提供的多核硒黄酮类配合物作为动物饲料的添加剂，能制备动物富有机硒饲料，提高动物饲料中的有机硒含量，生物利用度高，通过动物自体吸收后，提高动物产品的有机硒含量，同时促进动物生长性能、提高免疫力、预防疾病，提高动物存活率。综上所述，本专利技术提供的多核硒黄酮类配合物可用于制备预防和治疗肿瘤、免疫缺陷病的药物，或制备动物富硒饲料。附图说明图1为多核硒槲皮素配合物的核磁氢谱图；图2为多核硒槲皮素配合物的质谱图(ESI-MS)；图3为琼脂糖凝胶电泳法检测多核硒槲皮素配合物对HIV致病DNA滚环扩增的抑制图；图4为流式细胞术检测多核硒槲皮素配合物诱导HepG2肿瘤细胞凋亡图；图5为流式细胞术检测多核硒槲皮素配合物诱导MCF-7肿瘤细胞凋亡图；图6为流式细胞术检测多核硒槲皮素配合物诱导A549肿瘤细胞凋亡图。具体实施方式以下通过实施例，对本专利技术作进一步的具体说明，但这些实施例不对本专利技术有任何限制。实施例1本实施例中多核硒槲皮素配合物具有如下结构：分子量为：1061.9297。该多核硒槲皮素配合物的核磁氢谱图见图1；该多核硒槲皮素配合物的质谱图(ESI-MS)见图2；ESI-MS(m/z)：1060.9158,680.9757,576.9495,301.0310。ICP-MS元素分析：Se(％)＝14.9％。本实施例中多核硒槲皮素配合物的制备方法是：取0.906g槲皮素(3mmol)，用30mL无水甲醇溶解，用质量浓度为36.5％的浓盐酸调节pH至5；另取0.222g二氧化硒(2mmol)，用20ml无水甲醇溶解后，将二者混合，在氮气保护下，在70℃、3MPa的高压釜中反应12小时，有黄色固体析出。停止反应，滤出黄色固体，并用无水甲醇反复洗涤纯化，-40℃真空冷冻干燥过夜；得棕黄色固体多核硒槲皮素配合物0.42g。实施例2本实施例中多核本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多核黄酮类配合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，其结构如式I、Ⅱ或Ⅲ所示，

【技术特征摘要】
1.一种多核黄酮类配合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，其结构如式I、Ⅱ或Ⅲ所示，式I、Ⅱ或Ⅲ中，R1、R2、R3、R4、R5均独立地选自氢、羟基、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，M为四价元素。2.如权利要求1所述的多核黄酮类配合物，其特征在于，M为硒。3.如权利要求1所述的多核黄酮类配合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5均独立地选自氢、羟基、甲氧基、甲基、乙基、丙基。4.如权利要求1所述的多核黄酮类配合物，其特征在于，式Ⅰ中，R1、R3均为羟基，R2、R4均为氢；式Ⅱ中，R1、R2、R3、R4均为羟基；式Ⅲ中，R1、R3、R4、R5均为羟基，R2为氢。5.如权利要求1-4任一项所述的多核黄酮类配合物的制备方法，其特征在于，取黄酮类化合物和四价元素化合物分别用醇溶解，加酸性试剂调节黄酮类化合物的醇溶液的pH至3～6后，将黄酮类化合物的醇溶液、四价元素化合物的醇溶液混合，在氮气保护、0...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈旭，李根喜，张凯凯，吴显庸，何梓钰，朱小立，于洋，张娟，毛东升，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海,31