一种制备噁拉戈利中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种式噁拉戈利中间体(IV)的制备方法，所述方法通过下面的路线制备，合成路线短，该方法操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产，

A Method for Preparing Oxalagoli Intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种制备噁拉戈利中间体的方法
本专利技术涉及一种制备噁拉戈利中间体的方法，属于医药化工领域。技术背景子宫内膜异位症是妇科的常见病、多发病，为生育期妇女常见的一种良性浸润性疾病，属妇科疑难病之一。中年妇女患病率约为15％；其发病年龄多在30－49岁之间。生育期妇女的发病率，约占不孕症患者的70％—80％，严重影响妇女的身心健康、工作及生育。噁拉戈利(elagolix)是由AbbVie与NeurocrineBiosciencesInc(NBIX)合作开发的一种口服活性非肽促性腺激素释放激素受体(GnRH)拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位症。目前该药物已向美国FDA提交上市申请。式IV化合物作为制备噁拉戈利关键中间体，现有文献报道不多。CN200480019502报道的合成路线一如下：该路线使用有毒且易爆的双乙烯酮，生产安全风险较高，不适合工业化生产。WO2009062087A1报道的合成路线二如下：该合成路线收率只有63％，我们重复该路线收率只有57％，该过程收率偏低，造成物料大量浪费，导致成本升高，而且后处理需要过夜搅拌，工序时间长，不适合工业化生产。且在式IV中发现有大量式IV-imp杂质存在，该杂质纯化困难。由此可见，开发一种新的噁拉戈利中间体的制备方法具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术涉及一种噁拉戈利中间体(式IV)的制备方法。一种式IV化合物的制备方法，概括如下：通过使式I和II化合物在有机溶剂中碱催化下氨解制备得到。其中式I中X代表卤素中的Cl、Br、I或OH。式IV化合物的制备方法中，其特征在于所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷中的一种或几种；反应进一步优选在二甲基亚砜中反应。其特征在于所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、吗啉、哌啶、二乙胺、哌嗪、三乙胺中的一种或几种；碱进一步优选碳酸钾。其特征在于在-40℃～80℃反应，优选反应温度为-10℃～40℃。实验路线：式I化合物和式II化合物在有机溶剂中碱催化条件下得到式IV化合物。有益效果：本专利技术相比现有技术，避免了多步反应制备关键中间体式IV，从而避免了多步合成导致的总收率降低问题，本专利技术最大创新在一步合成至关键中间体，同时使收率明显提升，提高了原料利用率，对比原研化合物和制备专利优势明显，收率提高明显；本反应条件温和，具有后处理简单，收率高，易于工业化等优点。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1：1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(10g)缓慢滴加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(7.3g)、二甲基亚砜(100ml)、碳酸钾(16.1g)的250ml烧瓶中搅拌-10℃～0℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物10.11g，式IV产物含量99.2％,IV-imp含量0.31％，收率86％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.15(s,3H),5.37(s,2H),5.60(s,2H),7.23～7.56(m,3H),9.02(s,1H).MS(ESI)m/z303.0([M+H]+)。实施例2：1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(100g)缓慢滴加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(73g)、二甲基亚砜(1000ml)、碳酸钾(161g)的2L烧瓶中搅拌-5℃～5℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物100.0g，式IV产物含量99.1％,IV-imp含量0.25％，收率85％.MS(ESI)m/z303.0([M+H]+)。实施例3：1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(40g)、2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(29g)、二甲基亚砜(400ml)、碳酸钾(64.4g)的1L烧瓶中搅拌0℃～10℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干，即得产物40.38g，式IV产物含量99.0％,IV-imp含量0.34％，收率86％.MS(ESI)m/z303.0([M+H]+)。实施例4：1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(100g)缓慢滴加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(73g)、N,N-二甲基甲酰胺(1000ml)、碳酸钾(161g)的2L烧瓶中搅拌-5℃～5℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物96.20g，式IV产物含量98.9％,IV-imp含量0.29％，收率82％.MS(ESI)m/z303.0([M+H]+)。实施例5：1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(50g)缓慢滴加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(36.5g)、二氯甲烷(600ml)、碳酸钾(80g)的2L烧瓶中搅拌-5℃～5℃反应4h。向反应体系中加入乙水分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物47.0g，式IV产物含量98.5％,IV-imp含量0.46％，收率80.0％.MS(ESI)m/z303.0([M+H]+)。实施例6：1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(100g)缓慢滴加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(73g)、二甲基亚砜(1000ml)、碳酸钠(123.7g)的2L烧瓶中搅拌-5℃～5℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物94.04g，式IV产物含量98.7％,IV-imp含量0.38％，收率80％.MS(ESI)m/z303.0([M+H]+)。实施例7：1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成将2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(25g)加入加有2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(18.3g)、二甲基亚砜(250ml)、碳酸氢钾(29.2g)的500mL烧瓶中搅拌10℃～20℃反应4h。向反应体系中加入乙酸乙酯和水分层，保留上层有机层，盐水洗涤有机层，浓缩有机层，得到的产物用甲基叔丁基醚打浆，烘干即得产物23.60g，式IV产物含量98.6％,IV-imp含量0.57％，收率80.0％.MS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式IV化合物的方法，通过使式I和II化合物在有机溶剂中碱催化下氨解制备得到

【技术特征摘要】
1.一种制备式IV化合物的方法，通过使式I和II化合物在有机溶剂中碱催化下氨解制备得到其中式I中X代表卤素中的Cl、Br、I或OH，式II中R代表H、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、1-氯乙基甲酸酯基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷中的一种或几种；优选为在二甲基亚砜中反应。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏虎，郭效文，梁玉坤，石凯强，杨锦涛，何康，陶安平，黄鲁宁，安建国，陈茜，顾虹，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31