EZH2在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体是EZH2在制备治疗多囊肾病药物中的应用。本发明专利技术发现EZH2抑制剂能够诱导多囊肾病囊肿衬里上皮细胞凋亡、调节细胞周期，从而抑制囊肿细胞的增殖，并可抑制肾脏囊肿的生长和肾脏体积的增大，进而保护肾功能。表明EZH2可作为常染色体显性多囊肾病的新靶点，对于多囊肾病的治疗具有十分重要的意义；EZH2抑制剂可作为研制新的预防或治疗常染色体显性多囊肾病的先导化合物，也可用于制备预防或治疗多囊肾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
EZH2在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体地说，是EZH2(组蛋白H3赖氨酸甲基转移酶)及其抑制剂在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用。
技术介绍
常染色体显性多囊肾病(autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD)是一种最常见的危害生命的单基因遗传性肾病，发病率为1/400～1/1000，占终末期肾病病因的第四位。我国约有150万，全球约有1200万多囊肾病患者。ADPKD以双侧肾脏形成多个囊肿且进行性增长而导致肾脏结构和功能受损为主要表现，同时累及多个脏器，如肝脏、脾脏、胰腺囊肿，二尖瓣脱垂等。到60岁时，50％患者进展至终末期肾病，为社会及家庭带来沉重负担。然而，目前ADPKD的发病机制尚未明确，治疗主要以对症治疗和防治并发症为主，尚无针对病因的有效治疗药物，无法阻止疾病进展，导致多囊肾病的临床预后较差，后期只能通过透析或肾移植维持生命。因此，研发多囊肾病治疗药物具有重大的科学价值、社会效益和经济效益。目前研究认为起源于正常肾小管上皮细胞的囊肿衬里上皮细胞不断增殖、去分化是多囊肾病发生和发展的关键因素，其过程非常类似于良性肿瘤，因此我们希望从肿瘤治疗中寻找多囊肾病治疗的新靶点。组蛋白H3赖氨酸甲基化酶(EnhancerOfZesteHomolog2，简称EZH2)，是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，它能够催化组蛋白H3第27赖氨酸三甲基化，参与众多生命过程。研究发现EZH2在多种实体肿瘤中高表达，如肺癌、乳腺癌、膀胱癌等，它能够通过调节组蛋白的修饰，以表观遗传修饰的方式沉默肿瘤抑制因子的表达，加速肿瘤细胞的侵袭。目前，EZH2已经成为肿瘤治疗的热点和新靶点。但是关于EZH2及其抑制剂在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用目前还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对目前多囊肾病治疗药物领域的空白，将EZH2抑制剂作为治疗常染色体显性多囊肾病的药物。本专利技术的第一方面，提供一种预防或治疗多囊肾病的靶点，即组蛋白H3赖氨酸甲基转移酶(EnhancerOfZesteHomolog2，简称EZH2)。本专利技术通过研究发现EZH2在多囊肾患者肾脏组织中高表达，进而通过细胞、动物不同层次的研究证实了EZH2抑制剂对多囊肾囊肿增殖的抑制作用。基于此，EZH2成为常染色体显性多囊肾病的新靶点，对于多囊肾病的治疗具有十分重要的意义。本专利技术的第二方面，提供EZH2在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用。进一步的，所述的应用是指将EZH2作为多囊肾病治疗的干预靶点。进一步的，所述的多囊肾病为常染色体显性多囊肾病(ADPKD)。进一步的，所述的预防或治疗多囊肾病药物为抑制或下调EZH2活性或表达的药物或试剂。本专利技术的第三方面，提供抑制或下调EZH2活性或表达的试剂在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用。进一步的，所述的抑制或下调EZH2活性或表达的试剂是指任何可降低EZH2的活性、降低EZH2的稳定性、抑制EZH2的表达、减少EZH2的有效作用时间、或抑制EZH2的转录和加工的物质等。进一步的，所述的抑制或下调EZH2活性或表达的试剂包括但不限于：特异性结合EZH2的蛋白；特异性干扰EZH2基因表达、加工的小干扰分子，如siRNA分子、miRNA分子或反义核苷酸等；EZH2抑制剂、拮抗剂、下调剂、阻滞剂、阻断剂等。优选的，所述的抑制或下调EZH2活性或表达的试剂为EZH2的抑制剂。进一步的，所述的EZH2抑制剂选自以下任一：在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的EZH2抑制剂为GSK126(上表第一个化合物)；其结构如式I所示。进一步的，所述的预防或治疗多囊肾病药物为能够延缓肾脏囊肿的增殖并保护多囊肾病肾功能的药物。进一步的，所述的EZH2抑制剂通过抑制组蛋白H3赖氨酸甲基转移酶EZH2活性，抑制多囊肾囊肿衬里上皮细胞增值，诱导多囊肾囊肿衬里上皮细胞凋亡，阻滞其细胞周期，抑制其细胞增殖。进一步的，所述的EZH2抑制剂抑制肾脏囊肿的生长和肾脏体积的增大，降低血清肌酐和尿素氮水平，改善/保护肾功能。本专利技术应用EZH2抑制剂抑制组蛋白H3赖氨酸甲基转移酶活性在体外试验能够诱导多囊肾病囊肿衬里上皮细胞的凋亡、阻滞细胞周期并抑制其增殖，同时在体内试验抑制多囊肾病小鼠囊肿增殖，保护多囊肾小鼠肾功能。研究EZH2抑制剂在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用。本专利技术的第四方面，提供EZH2在筛选预防或治疗多囊肾病药物中的应用，所述的预防或治疗多囊肾病药物是抑制或下调EZH2活性或表达的药物或试剂。本专利技术的第五方面，提供一种预防或治疗多囊肾病的药物，所述的预防或治疗多囊肾病的药物的活性成分是抑制或下调EZH2活性或表达的药物。优选的，所述的预防或治疗多囊肾病的药物的活性成分为EZH2抑制剂。进一步的，所述的预防或治疗多囊肾病药物中包括有效量的EZH2抑制剂和药学上可接受的辅料或载体。所述的“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。所述的“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。所述的“药学上可接受的辅料或载体”指用于治疗剂给药的辅料或载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。另外，这些辅料和载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的有效量的EZH2抑制剂为给药剂量为30mg/kg的GSK126。本专利技术优点在于：本专利技术发现正在进行III期临床试验的用于治疗淋巴瘤的药物EZH2抑制剂GSK126，应用于人多囊肾囊肿衬里上皮WT9-12细胞株，观察到药物GSK126可通过抑制EZH2活性诱导WT9-12细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制细胞增殖；应用于多囊肾病动物模型——Pkd1敲除小鼠，观察GSK126可抑制EZH2活性，减慢小鼠肾脏囊肿生长，降低大鼠血清肌酐和尿素氮水平，改善肾功能，为多囊肾病提供了潜在治疗药物。本专利技术发现EZH2可作为常染色体显性多囊肾病的新靶点，对于多囊肾病的治疗具有十分重要的意义；EZH2抑制剂可作为研制新的预防或治疗常染色体显性多囊肾病的先导化合物，也可用于制备预防或治疗多囊肾病的药物。附图说明图1.RT-PCR检测EZH2mRNA在ADPKD患者肾组织中高表达。图2.Westernblot检测EZH2在ADPKD患者肾中的表达和活性增高。图3.GSK126处理后人多囊肾囊肿衬里上皮细胞株WT9-12的生长曲线。图4.GSK126对人多囊肾囊肿衬里上皮细胞株WT9-12凋亡的作用。图5.GSK126对人多囊肾囊肿衬里上皮细胞株WT9-12细胞周期的作用。图6.WT9-12细胞各处理组EZH2、H3K27M3、STAT3、pSTAT3的表达变化；A.EZH2选择性抑制剂GSK126处理后，WT9-12细胞中STAT3、pSTAT3的活性降低；B.EZH2siRNA干扰后，WT9-12细胞中STAT3、pSTAT3的表达变化；C.EZH2过表达质粒处本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.EZH2在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.EZH2在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的EZH2在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用，其特征在于，所述的多囊肾病为常染色体显性多囊肾病。3.根据权利要求1所述的EZH2在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用，其特征在于，所述的预防或治疗多囊肾病药物为抑制或下调EZH2活性或表达的药物或试剂。4.抑制或下调EZH2活性或表达的试剂在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用。5.根据权利要求4所述的抑制或下调EZH2活性或表达的试剂在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用，其特征在于，所述的抑制或下调EZH2活性或表达的试剂包括但不限于：特异性结合EZH2的蛋白；特异性干扰EZH2基因表达、加工的siRNA分子、miRNA分子或反义核苷酸；EZH2抑制剂、拮抗剂、下调剂、阻滞剂、阻断剂。6.根据权利要求4所述的抑制或下调EZH2活性或表达的试剂在制备预防或治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：李林，罗成，吴明，戚娜，胡骏驰，吕佳怡，李昕，薛澄，宋书伟，付莉莉，郁胜强，梅长林，
申请(专利权)人：上海长征医院，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31