作为LPA拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸制造技术

本发明专利技术提供一种式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中所有变量系如本申请所定义。所述化合物为选择性LPA受体抑制剂。

Carbamoyl Oxymethyl Triazole Cyclohexylic Acid as LPA Antagonist

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为LPA拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸相关申请的交叉引用本申请要求2016年6月21日提交的美国临时申请序列号62/352,792的优先权，将其全部内容通过引用并入本申请。
本专利技术涉及新颖经取代的三唑化合物、包含所述化合物的组合物及使用所述化合物的方法，例如，用于治疗或预防与一或多种溶血磷脂酸(LPA)受体相关联的病症。现有技术溶血磷脂系膜衍生生物活性脂质介体，其中医学上最重要的溶血磷脂中的一者为溶血磷脂酸(LPA)。LPA是非单一分子实体而系具有不同长度及饱和度的脂肪酸的内源性结构变体的集合(Fujiwara等人，JBiol.Chem.，2005,280,35038-35050)。LPA的结构主链是衍生自基于甘油的磷脂，诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。LPA系通过结合至相同种类的7-跨膜域G蛋白偶合受体(GPCR)来调节多种细胞信号传导路径的生物活性脂质(信号传导脂质)(Chun,J.、Hla,T.、Spiegel,S.、Moolenaar,W.编，LysophospholipidReceptors:SignalingandBiochemistry，2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4及Zhao,Y.等人，Biochim.Biophys.Acta(BBA)-Mol.CellBiol.OfLipids，2013,1831,86-92)。目前已知的LPA的受体是指定为LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6(Choi,J.W.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2010,50,157-186)。一直以来已知LPA作为在真核及原核细胞中的磷脂生物合成的前驱体，但仅在最近才出现LPA作为由活化细胞(尤其血小板)快速产生并释放以通过作用于特定细胞表面受体上来影响靶细胞的信号传导分子(参见，例如，Moolenaar等人，BioEssays，2004,26,870-881，及vanLeewen等人，Biochem.Soc.Trans.，2003,31,1209-1212)。除了在内质网中经合成并加工成更复杂的磷脂外，LPA亦可在细胞活化后通过预存在磷脂的水解来产生；例如，sn-2位置通常由于脱酰作用而缺失脂肪酸残基，仅剩酯化成脂肪酸的sn-1羟基。此外，LPA的产生中的关键酶，自分泌运动因子(autotaxin)(lysoPLD/NPP2)，可为致癌基因的产物，因为许多肿瘤类型上调自分泌运动因子(Brindley,D.，J.CellBiochem.2004,92,900-12)。已报告LPA在人类血浆及血清以及人类支气管肺泡灌洗流体(BALF)的浓度，包括使用敏感性及特异性LC/MS及LC/MS/MS程序所进行的测定(Baker等人，Anal.Biochem.，2001,292,287-295；Onorato等人，J.LipidRes.，2014,55,1784-1796)。LPA影响宽范围的生物反应，包括诱发细胞增殖、刺激细胞迁移及轴突回缩、间隙接合闭合、及甚至黏液霉菌趋化性(Goetzl等人，ScientificWorldJ.，2002,2,324-338；Chun,J.、Hla,T.、Spiegel,S.、Moolenaar,W.编，LysophospholipidReceptors:SignalingandBiochemistry，2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4)。随着越来越多的细胞系统针对LPA反应性进行测试，关于LPA的生物学知识的主体在持续增长。例如，现已知，除了刺激细胞生长及增殖外，LPA还促进为创伤修复及再生中的重要事件的细胞张力及细胞表面纤网蛋白结合(Moolenaar等人，BioEssays，2004,26,870-881)。最近，亦将抗-细胞凋亡活性归于LPA，且最近已报告PPARγ为LPA的受体/靶(Simon等人，J.Biol.Chem.，2005,280,14656-14662)。纤维化系不可控组织愈合过程的结果，其导致细胞外基质(ECM)的过度累积及不足吸收，其最终导致末梢器官衰竭(Rockey,D.C.等人，NewEngl.J.Med.，2015,372,1138-1149)。最近，据报告，LPA1受体系在特发性肺纤维化(IPF)患者中过度表现。LPA1受体基因剔除小鼠亦受保护免于博莱霉素(bleomycin)诱发的肺纤维化(Tager等人，NatureMed.，2008,14,45-54)。因此，拮抗LPA1受体可系适用于治疗诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化及全身性硬化症的纤维化，及因此由纤维化所造成的疾病(肺纤维化-特发性肺纤维化[IPF]、肝纤维化-非酒精性脂肪肝炎[NASH]、肾纤维化-糖尿病性肾病、全身性硬化症-硬皮病等)。
技术实现思路
本专利技术提供新颖经取代的三唑化合物，包括其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其系适用作对抗一或多种溶血磷脂酸(LPA)受体(尤其LPA1受体)的拮抗剂。本专利技术亦提供用于制备本专利技术化合物的方法及中间体。本专利技术亦提供药物组合物，其包含可药用的载剂及至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药。本专利技术化合物可用于治疗及/或预防LPA在其中起作用的病状。本专利技术化合物可用于疗法中。本专利技术化合物可用于制造用于治疗及/或预防抑制LPA的生理活性在其中有用的病状(诸如LPA受体参与其中的疾病，LPA受体涉及该疾病的病原学及病理学或系以其它方式与该疾病的至少一种症状相关联)的药物。在另一方面中，本专利技术涉及一种治疗以下疾病的方法：器官(肝、肾、肺、心脏及其类似器官以及皮肤)纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高压症、再生衰竭、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血流量失调及其类似疾病)、细胞增生性疾病[癌症(实体肿瘤、实体肿瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)及其类似疾病)及癌细胞的浸润性转移及其类似疾病]、炎症疾病(牛皮癣、肾病、肺炎及其类似疾病)、胃肠道疾病(大肠激躁症(IBS)、发炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常及其类似疾病)、肾病、尿道相关联的疾病(良性前列腺增生或与神经病性膀胱疾病相关联的症状、脊髓瘤、椎间盘疝、脊柱管狭窄、衍生自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道梗阻及其类似疾病)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频及其类似疾病)、胰脏疾病、异常血管生成相关联的疾病(动脉梗阻及其类似疾病)、硬皮病、大脑相关联的疾病(脑梗塞、大脑出血及其类似疾病)、神经病性疼痛、周边神经病变及其类似疾病、眼病(年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼过滤手术疤痕及其类似疾病)。在另一方面中，本专利技术涉及一种治疗疾病、病症或病状的方法，其中通过LPA的至少一种LPA受体的活化造成该疾病、病症或病状的症状学或进展。所述疾病、病症或病状可起因于以下的一种或多种：遗传性、医源性、免疫性、传染性、代谢性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.21 US 62/352,7921.一种根据式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、可药用的盐、溶剂合物或前药，其中R2独立地选自H和经1至5个R9取代的C1-4烷基；R13独立地选自H、D和经1至3个R9取代的C1-4烷基；R3及R4独立地选自H、经1至3个R9取代的C1-7烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-8环烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基、经1至3个R9取代的C2-7烯基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂环、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂芳基环，或R3及R4与它们所连接的N结合以形成经1至3个R8取代的4至9元杂环；X1、X2、X3及X4独立地选自CR5及N；限制条件为X1、X2、X3或X4中不多于两者为N；R5独立地选自H、F、Cl、OR7、CN、N(R7)2、经1至5个R9取代的C1-4烷基、经1至5个R9取代的C1-4烷氧基、及经1至5个R9取代的C1-4杂烷基；R6为经R10取代的C3-8环烷基及(-CH2)0-1R11；R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；或R7及R7与它们所共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；R8独立地选自H、D、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、COOH和C1-4烷氧基；R9独立地选自H、D、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C1-5杂烷基C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；R10独立地选自H、D、C1-4烷基、F、Cl、Br、OR7、NHC(＝O)OR7及NHC(＝O)OR7；R11独立地选自H、CN、-C(＝O)R12、四唑基、R12独立地选自OH、OC1-4烷基、NH2、NHCH2CH2SO3H和NHSO2C1-4烷基；r独立地选自0、1、2、3及4，且n选自1、2、3或4。2.如权利要求1的化合物，其中R3及R4独立地选自H、经1至3个R9取代的C1-7烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-8环烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基、经1至3个R9取代的C2-7烯基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂环、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-5至6元杂芳基环，及R3及R4与它们所连接的N结合以形成以下基团：其各可经1至3个R8取代，且n等于1或2。3.如权利要求1的化合物，其中，R3及R4独立地选自H、经1至3个R9取代的C1-7烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-8环烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基、经1至3个R9取代的C2-7烯基、其各可经1至3个R8取代，且R3及R4与它们所连接的N结合以形成经1至3个R8取代的4至9元杂环；且n等于1或2。4.一种根据式(II)的化合物：或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、可药用的盐，其中R2独立地选自H和经1至5个R9取代的C1-4烷基；R13独立地选自H、D和经1至3个R9取代的C1-4烷基；R3及R4独立地选自H、经1至3个R9取代的C1-7烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-6环烷基及经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基；X1、X2、X3及X4独立地选自CR5及N；限制条件为X1、X2、X3或X4中不多于两者为N；R5独立地选自H、F、Cl、OR7、CN、N(R7)2、经1至5个R9取代的C1-4烷基、经1至5个R9取代的C1-4烷氧基、及经1至5个R9取代的C1-4杂烷基；R6为R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；或R7及R7与它们所共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；R8独立地选自H、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN及COOH；R9独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C1-5杂烷基、C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；R10独立地选自H、D、C1-4烷基、F、Cl、Br、OR7、NHC(＝O)OR7及NHC(＝O)OR7；R11独立地选自CN、-C(＝O)R12、四唑基、R12独立地选自OH、OC1-4烷基、NH2、NHCH2CH2SO3H和NHSO2C1-4烷基；r独立地选自0、1、2、3及4。5.如权利要求4的化合物，其具有式(III)：或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、可药用的盐，其中R2独立地选自CH3及CD3；R13独立地选自H和C1-4烷基；R3独立地选自H和C1-4烷基；R4独立地选自经1至3个R9取代的C1-6烷基、经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-C3-6环烷基及经1至3个R8取代的-(CR7R7)r-芳基；R5独立地选自H、F、Cl、CN及C1-4烷基；限制条件为R5中的一者为H；R6为R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；或R7及R7与它们所共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；R8独立地选自H、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O及COOH；R9独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；R10独立地选自H、D、C1-4烷基及F；R11独立地选自CN、-C(＝O)R12及四唑基；R12独立地选自OH、OC1-4烷基、NH2及NHSO2C1-4烷基；且r独立地选自0、1、2、3及4。6.如权利要求5的化合物，其具有式(IV)：或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、可药用的盐，其中R2独立地选自CH3及CD3；R13独立地选自H和C1-4烷基；R3独立地选自H和C1-4烷基；R4独立地选自C1-6烷基、R5独立地选自H、F、Cl及C1-4烷基；限制条件为R5中的一者为H；R7独立地选自H、C1-4烷基及C3-6环烷基；R8独立地选自H、经1至5个R9取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O及COOH；R9独立地选自H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5烷基、C1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，其中当R9为Cl、NH2或OH时，其不在其所连接的烷基的C1上经取代；R10独立地选自H、D、C1-4烷基及F；R11独立地选自CN、-C(＝O)R12及且R12独立地选自OH和NHSO2C1-4烷基。7.如权利要求6的化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、可药用的盐，其中R4独立地选自且R8独立地选自H、F、...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑泰华，罗伯特·F·卡尔滕巴赫三世，李峻，史俊，施琰，陶式微，张浩，S·达努苏，K·塞尔瓦库马尔，R·B·雷德迪翁塔，S·J·沃克，L·J·肯尼迪，J·R·柯特，方天安，S·朱苏夫，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US