4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的结晶形式制造技术

本公开讨论了4‑氰基‑N‑[2‑(4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基)‑6‑(2,2,6,6‑四甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)吡啶‑3‑基]‑1H‑咪唑‑2‑甲酰胺的结晶形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的结晶形式
本专利技术涉及4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的结晶形式。
技术介绍
蛋白激酶是作为信号转导途径关键组分的酶，它催化5’-三磷酸腺苷(ATP)末端磷酸根向蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基转移。因此，蛋白激酶抑制剂与底物是评价蛋白激酶活化的生理结果的有用工具。已经证明，哺乳动物正常或突变的蛋白激酶的过表达或不当表达对于多种疾病(包括癌症和糖尿病)的发展起着至关重要的作用。蛋白激酶可以分为两类：优先磷酸化酪氨酸残基的那些蛋白激酶(蛋白酪氨酸激酶)，以及优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些蛋白激酶(蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶发挥着多种多样的功能，如从刺激细胞生长与分化到抑制细胞增殖。它们可以归类为受体蛋白酪氨酸激酶或胞内蛋白酪氨酸激酶。受体蛋白酪氨酸激酶分布于20个亚家族中，它们拥有胞外配体结合域和具有内在酪氨酸激酶活性的胞内催化结构域。FelineMcDonoughSarcoma(FMS)是引起对集落刺激因子-1(CSF-1)细胞应答的受体-酪氨酸激酶。CSF-1是巨噬细胞/破骨细胞谱系的主要生长因子。FMS激酶的抑制剂降低组织中巨噬细胞的存活以及骨中的破骨细胞生成。因此，糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼部疾病、精神分裂症、类风湿性关节炎、心血管疾病以及癌症是与蛋白酪氨酸激酶异常活性相关的示例性病症。4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺表现出对FMS的抑制活性，以治疗巨噬细胞和破骨细胞致病性疾病，即类风湿性关节炎和骨癌症转移。仍然需要提供4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺的另选形式。
技术实现思路
本公开提供了4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺的结晶形式。还描述了包含这些结晶形式的药物组合物以及使用这些结晶形式抑制集落刺激因子-1受体的方法。附图说明当结合附图阅读时，进一步理解
技术实现思路
以及下文的具体实施方式。出于示出本专利技术的目的，附图中所示的是本专利技术的示例性实施方案；然而，本专利技术并不限于所公开的具体方法、组合物和装置。另外，附图未必按比例绘制。在附图中：图1是I型化合物A的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。图2是II型化合物A的XRPD图案。图3是IIA型化合物A的XRPD图案。图4是IIB型化合物A的XRPD图案。图5是III型化合物A的XRPD图案。图6是IV型化合物A的XRPD图案。图7是V型化合物A的XRPD图案。图8是VI型化合物A的XRPD图案。图9A是I型化合物A的差示扫描量热测定(DSC)热谱图。图9B是II型化合物A的DSC热谱图。图9C是III型化合物A的DSC热谱图。图9D是IV型化合物A的DSC热谱图。图9E是V型化合物A的DSC热谱图。图10是由化合物A的HCl盐与水成浆制备的I型化合物A的XRPD图案。图11是由化合物A的HCl盐与水成浆制备的I型化合物A的DSC热谱图。图12是由化合物A的HCl盐与水成浆制备的I型化合物A的热重量分析(TGA)光谱。图13是由化合物A的HCl盐与水成浆制备的I型化合物A的动态蒸汽吸附(DVS)光谱，示出两个吸附/解吸循环。图14示出DVS之前I型化合物A的代表性样品的XRPD图案(下部图案)与DVS之后分离的材料的代表性样品的XRPD(上部图案)的比较；还呈现出与I型化合物A相一致的图案。图15是化合物A的HCl盐的XRPD图案。图16是化合物A的HCl盐的DSC热谱图。图17是化合物A的HCl盐的TGA光谱。图18是化合物A的HCl盐的DVS光谱，示出两个吸附/解吸循环。具体实施方式通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本公开。应当理解，为清楚起见，所公开的组合物和方法的某些特征在各单独方面的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个方面中。相反地，所公开的组合物和方法的各种特征为简明起见可在单个方面的上下文中进行阐述，也可分开地或以任何子组合形式进行提供。术语“形式”和“多晶型体”可互换并指化合物A的固态结晶形式。I、II、IIA、IIB、III、IV、V和VI型是各自不同的多晶型物的结晶形式。术语“受治疗者”包括人。术语“人”、“患者”和“受治疗者”在本文中可互换使用。在一个实施方案中，任何疾病或病症的“医治”或“治疗”是指改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能是受治疗者无法辨别的。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指调节身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者两者兼有的疾病或病症。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。“药学上可接受的”是指由美国联邦或州政府的主管机构或美国以外其他国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其他公认药典中可用于动物(尤其是人)的那些。“药学上可接受的载体”是指与本公开的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受治疗者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或换句话讲用作介质、载体或稀释剂以促进药剂的施用，并且其与该药剂相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。此外，本文的一些定量表达叙述为约量X至约量Y的范围。应当理解，若叙述了某个范围，则该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X直至约量Y的整个范围，或者其中的任何量或范围。本文描述了4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺的新型结晶形式，其具有以下结构并且在本文标识为“化合物A”。在一些实施方案中，化合物A为游离碱。在药物(尤其是口服递送的药物)的开发中，通常有利的具有此类药物的新型结晶形式，该结晶形式具有改善的物理特性，例如增大的水溶性和稳定性。本文所述的化合物A的结晶形式具有相比于先前所述化合物A的那些固体形式而言改善的特性。化合物A(作为游离碱)和呈其对应盐酸盐的化合物A例如可以如美国专利8,497,376和美国专本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.4‑氰基‑N‑[2‑(4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基)‑6‑(2,2,6,6‑四甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)吡啶‑3‑基]‑1H‑咪唑‑2‑甲酰胺（化合物A）的结晶形式，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.18 US 62/3636221.4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺（化合物A）的结晶形式，化合物A其中所述结晶形式选自：I型化合物A，其产生包含位于6.1，9.2，9.4，12.7，15.1，15.7和18.4°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；II型化合物A，其产生包含位于6.3，7.3，11.5，17.0和18.3°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；IIA型化合物A，其产生包含位于6.4，14.1，14.6，17.1，18.3，18.9，19.3和23.0°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；IIB型化合物A，其产生包含位于6.3和18.9°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；III型化合物A，其产生包含位于4.6，6.3，6.8，9.1，17.1和28.5°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；IV型化合物A，其产生包含位于6.3，6.6，6.9，7.3，11.7，17.1和18.3°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；V型化合物A，其产生包含位于6.3，7.4，11.5，11.7，17.0，18.3和23.0°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；以及VI型化合物A，其产生包含位于5.7，10.8，11.4和17.1°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。2.根据权利要求1所述的结晶形式，其为I型化合物A。3.根据权利要求1或2所述的结晶形式，其为I型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于14.6，16.4，或19.0°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。4.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶形式，其为I型化合物A，其特征还在于包括峰值温度在约204.6℃处的吸热的差示扫描量热法热谱图。5.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶形式，其为I型化合物A，其特征还在于基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。6.根据权利要求1所述的结晶形式，其为II型化合物A。7.根据权利要求1或6所述的结晶形式，其为II型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于14.0，14.6，18.8或23.0°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。8.根据权利要求1、6或7中任一项所述的结晶形式，其为II型化合物A，其特征还在于基本如图2所示的X-射线粉末衍射图。9.根据权利要求1或6至8中任一项所述的结晶形式，其为II型化合物A，其特征还在于包括峰值温度在约199.1℃处的吸热的差示扫描量热法热谱图。10.根据权利要求1所述的结晶形式，其为IIA型化合物A。11.根据权利要求1或10所述的结晶形式，其为IIA型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于5.9，7.3，7.4，11.5，12.6，18.3，18.9，20.2，25.3，或29.3°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。12.根据权利要求1、10或11中任一项所述的结晶形式，其为IIA型化合物A，其特征还在于基本如图3所示的X-射线粉末衍射图。13.根据权利要求1所述的结晶形式，其为IIB型化合物A。14.根据权利要求1或13所述的结晶形式，其为IIB型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于12.6，14.0，或25.2°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。15.根据权利要求1、13或14中任一项所述的结晶形式，其为IIB型化合物A，其特征还在于基本如图4所示的X-射线粉末衍射图。16.根据权利要求1所述的结晶形式，其为III型化合物A。17.根据权利要求1或16所述的结晶形式，其为III型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于7.4，11.7，12.6，18.1或23.0°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。18.根据权利要求1、16或17中任一项所述的结晶形式，其为III型化合物A，其特征还在于基本如图5所示的X-射线粉末衍射图。19.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：NE法维兹，D布瑞斯林，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE