吡啶类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及一种吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。本发明专利技术还涉及包含该化合物的药物组合物、该化合物的制备方法及用途。

Pyridine compounds, their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
吡啶类化合物、其制备方法及用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及一类吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及用途。
技术介绍
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联将不同的细胞外和细胞内序列(queue)与适当的细胞应激反应结合起来，所述细胞应激反应包括细胞生长、分化、炎症以及细胞凋亡(KumarS.，BoehmJ.，andLee.J.C.(2003)Nat.Rev.DrugDis.2：717-726；PimientaG.，andPascualJ.(2007)CellCycle，6：2826-2632)。MAPK以三个群组MAP3K、MAP2K以及MAPK形式存在，并依次活化。MAP3K直接对环境信号和磷酸化MAP2K作出反应，继而特定地磷酸化MAPK。MAPK随后通过使包括调节基因表达的转录因子的细胞底物磷酸化来介导适当的细胞反应。细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)是活化c-JunN端蛋白激酶(JNK)和p38MAPK的丝裂原活化蛋白激酶(MAP3K)家族成员(IchijoH.，NishidaE.，IrieK.，DijkeP.T.，SaitohM.，MoriguchiT.，MatsumotoK.，MiyazonoK.，andGotohY.(1997)Science，275，90-94)。ASK1的活化可以通过包括氧化应激、反应性氧物质(ROS)、LPS、TNF-a、FasL、ER应激以及提高细胞内钙浓度等多种刺激实现(HattoriK.，NaguroI.，RunchelC.，andIchijoH.(2009)CellComm.Signal.7：1-10；TakedaK.，NoguchiT.，NaguroI.，andIchijo，H.(2008)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.48：199-225；NagaiH.，NoguchiT.，TakedaK.，andIchijoI.(2007)J.Biochem.Mol.Biol.40：1-6)。响应于这些刺激信号，ASK1经由Thr838处的自体磷酸化活化并且继而使MAP2K(如MKK3/6和MKK4/7)磷酸化，其随后分别使JNK和p38MAPK磷酸化和活化。ASK1的磷酸化可能导致细胞凋亡或其它细胞反应。已有的报导显示，ASK1活化和信号传导在包括慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病(非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、神经变性疾病、心血管疾病、糖尿病(包括糖尿病肾病和糖尿病的其他并发症)、炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸道疾病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)和急性肺损伤)以及代谢相关的疾病中发挥重要作用。另外，ASK1还牵涉在心脏、大脑以及肾脏局部缺血和再灌注后介导器官损伤中(Watanabe等人，(2005)BBRC333，562-567；Zhang等人，(2003)LifeSci.74，37-43；Terada等人，(2007)BBRC364，1043-49)。因此，ASK1信号传导抑制剂(如ASK1抑制剂)有可能补救或改善患有此类病症的患者的生活。US2011/0009410公开了一种凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂。本领域还需开发具有较好活性以及成药性的ASK1抑制剂。
技术实现思路
在一些方面中，本专利技术涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：表示单键或双键，其中至多只含有一个双键；R1为5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；R2选自卤素、N(R4)(R5)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；R3选自C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和-O-C1-6烷基；Q选自C和N；Y选自C(R4)、C(R4)(R5)、N(R4)和O；Z选自C(R4)和C(R4)(R5)；并且R4和R5各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基。在另一些方面中，本专利技术涉及药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在另一些方面中，本专利技术涉及本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或本专利技术的药物组合物在制备作为凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂的药物中的用途。在另一些方面中，本专利技术涉及本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或本专利技术的药物组合物在制备用于治疗ASK1介导的疾病或病症的药物中的用途。在另一些方面中，本专利技术涉及本专利技术的化合物的制备方法。在一些实施方案中，本专利技术提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：表示单键或双键，其中至多只含有一个双键；R1为5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；R2选自卤素、N(R4)(R5)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；R3选自C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和-O-C1-6烷基；Q选自C和N；Y选自C(R4)、C(R4)(R5)、N(R4)和O；Z选自C(R4)和C(R4)(R5)；并且R4和R5各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基。在部分实施方案中，本专利技术提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其具有式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的结构，其中：R1、R2、R3和R4定义如式I中所述。在部分实施方案中，本专利技术提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1为5元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；优选地，R1独立地为咪唑基，所述咪唑基任选地被一个或两个甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基取代；更优选地，R1独立地为4-环丙基-1H-咪唑-1-基。在部分实施方案中，本专利技术提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R2选自卤素、N(R4)(R5)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基，R4和R5定义如式I中所述；优选地，R2选自氟、氯、溴、碘、二甲胺基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基和C3-6环烷基；更优选地，R2选自氟、氯、二甲胺基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基和二氟甲基。在部分实施方案中，本专利技术提供化合物或其药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：

【技术特征摘要】
2017.12.14 CN 20171133530621.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：表示单键或双键，其中至多只含有一个双键；R1为5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；R2选自卤素、N(R4)(R5)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；R3选自C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和-O-C1-6烷基；Q选自C和N；Y选自C(R4)、C(R4)(R5)、N(R4)和O；Z选自C(R4)和C(R4)(R5)；并且R4和R5各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其具有式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的结构，其中：R1、R2、R3和R4定义如权利要求1中所述。3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1为5元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；优选地，R1独立地为咪唑基，所述咪唑基任选地被一个或两个甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基取代；更优选地，R1独立地为4-环丙基-1H-咪唑-1-基。4.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R2选自卤素、N(R4)(R5)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基，R4和R5如权利要求1中所定义；优选地，R2选自氟、氯、溴、碘、二甲胺基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基和C3-6环烷基；更优选地，R2选自氟、氯、二甲胺基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，蔡家强，唐建川，王坤建，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51