用低剂量硫鸟嘌呤进行体内化学选择制造技术

本公开涉及在体内选择修饰的干细胞的方法。本公开还涉及6TG给药方案。本公开还涉及包含6TG的口服制剂。

In vivo chemical selection with low dose thioguanine

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用低剂量硫鸟嘌呤进行体内化学选择相关申请的交叉引用本申请要求2016年11月18日提交的美国临时专利申请No.62/423,794的申请日的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
本公开总体涉及药物和生物
本公开涉及通过给予某些活性药物成分来赋予骨髓保护作用。本公开还涉及在干细胞植入之前给予活性药物成分。工业实用性声明本公开在医学和基因治疗领域具有工业实用性。
技术介绍
在20世纪50年代早期引入临床的6-硫鸟嘌呤(6-TG)是一种经过充分研究的具有抗癌和免疫抑制活性的嘌呤类似物。硫鸟嘌呤与次黄嘌呤和鸟嘌呤竞争次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRTase)，并且本身转化为6-硫鸟苷酸(TGMP)。该核苷酸在治疗剂量下达到高细胞内浓度。TGMP干扰鸟嘌呤核苷酸合成的几个点。它通过谷氨酰胺-5-磷酸核糖基焦磷酸酰胺转移酶的假反馈抑制来抑制从头嘌呤生物合成，其是嘌呤核糖核苷酸的从头途径所特有的第一酶。TGMP还通过竞争酶IMP脱氢酶抑制肌苷酸(IMP)向黄苷酸(XMP)的转化。TGMP一度认为是ATP的重要抑制剂：GMP磷酸转移酶(鸟苷酸激酶)，但最近的结果表明情况并非如此。硫鸟苷酸通过代谢鸟嘌呤核苷酸的相同酶进一步转化为二磷酸和三磷酸，即硫鸟苷二磷酸(TGDP)和硫鸟苷三磷酸(TGTP)(以及它们的2'-脱氧核糖基类似物)。
技术实现思路
在本公开的一个方面是造血干细胞移植后增加干细胞植入的方法，包括向人类患者给予一定剂量的硫嘌呤。在一些实施例中，硫嘌呤是6TG。在一些实施例中，任何给药周期内硫嘌呤的总剂量不超过7mg/kg。在本公开的另一个方面是在造血干细胞移植后增加干细胞植入的方法，包括向人类患者给予范围为约0.2mg/kg/天至约0.6mg/kg/天的6TG剂量。在一些实施例中，任何给药周期内6TG的总剂量不超过7mg/kg。在一些实施例中，给药周期包括3至15个剂量。在本公开的另一个方面是选择性消耗HPRT野生型细胞的方法，包括干细胞移植后，给予人类患者剂量范围为约0.2mg/kg/天至约0.6mg/kg/天的6TG剂量。在一些实施例中，剂量范围为约0.3mg/kg/天至约0.5mg/kg/天。在一些实施例中，剂量为约0.4mg/kg/天。在一些实施例中，剂量以一周一至三次的方式给予人类患者，其方案具有选自由以下组成的组的周期：(i)每周；(ii)每隔一周；(iii)治疗一周，然后休息两周、三周或四周；(iv)治疗两周，然后休息一周、两周、三周或四周；(v)治疗三周，然后休息一周、两周、三周、四周或五周；(vi)治疗四周，然后休息一周、两周、三周、四周或五周；(vii)治疗五周，然后休息一周、两周、三周、四周或五周；(viii)每月。在一些实施例中，在1周至约4周的给药期内向患者给予约3至约10剂量的6TG。在一些实施例中，在14天期间向患者给予4或5剂量的6TG。在一些实施例中，剂量在相等的时间段间隔开。在一些实施例中，后续剂量每三天进行一次。在一些实施例中，每个剂量包含相同量的6TG。在一些实施例中，至少一个后续剂量包含比初始剂量中6TG的量大的6TG的量。在一些实施例中，该周期重复4次、6次、8次或10次。在一些实施例中，给予6TG和干细胞移植之间的时间段为约2周至约6周。在一些实施例中，所述时间段为约3周至约4周。在一些实施例中，将6TG的后续剂量分开至少一天的时间。在一些实施例中，给予的6TG的量基于测量的HPRT酶活性水平。在一些实施例中，给予的6TG的总量不超过5mg/kg。在本公开的另一方面，提供了一种赋予骨髓保护作用的方法，包括：(i)在干细胞移植之前进行骨髓抑制调节步骤，骨髓抑制调节步骤包括以有效诱导选择性骨髓毒性的量给予6TG；(ii)在干细胞移植后进行移植后化学选择步骤，其中移植后调节步骤包括给予一剂或多剂6TG，其中一剂或多剂中的每一剂包含约0.3mg/kg至约0.5mg/kg的6TG量。在一些实施例中，移植后化学选择步骤包括在一个或多个给予周期内给予6TG。在一些实施例中，任何单一给予周期中6TG的总剂量不超过6mg/kg。在一些实施例中，总剂量不超过5mg/kg。在一些实施例中，用于移植后调节的6TG的量为约0.4mg/kg。在一些实施例中，在1周至约4周的给药期内，在移植后向患者给予约3至约10剂量的6TG。在一些实施例中，移植后在14天的时间内向患者给予5剂量的6TG。在一些实施例中，移植后剂量在相等的时间段内间隔开。在一些实施例中，随后的移植后剂量每三天进行一次。在一些实施例中，每个移植后剂量包含相同量的6TG。在一些实施例中，至少一个随后的移植后剂量包含比初始剂量中6TG的量大的6TG的量。在一些实施例中，该周期重复4次、6次、8次或10次。在一些实施例中，在骨髓抑制调节步骤中每剂量给予的6TG的量为约0.8mg/kg至约3mg/kg。在一些实施例中，在骨髓抑制调节步骤中提供多剂量(例如，从2到约15剂量)，其中每剂量包含约0.8mg/kg至约3mg/kg的6TG。在一些实施例中，类似的剂量和/或给药周期用于骨髓抑制调节步骤和移植后调节步骤。在一些实施例中，在骨髓抑制调节步骤中使用的剂量大于在移植后调节步骤中使用的剂量。在本公开的另一方面是增加干细胞植入的方法，包括向人类患者给予一剂或多剂6TG，其中干细胞移植后每剂中6TG的量为约0.2mg/kg/天至约0.6mg/kg/天，其中在任何给药周期中给予的6TG总量不超过7mg/kg。在一些实施例中，在给药周期中给予的6TG的总量不超过6mg/kg。在一些实施例中，在给药周期中给予的6TG的总量不超过5mg/kg。在一些实施例中，在给药周期中给予的6TG的总量不超过4.5mg/kg。在一些实施例中，每剂中6TG的量为约0.3mg/kg/天至约0.5mg/kg/天。在一些实施例中，每剂中6TG的量为约0.4mg/kg/天。在一些实施例中，在1周至约4周的给药期内向人患者给予约3和约10剂量的6TG。在一些实施例中，在14天给予期间向患者给予4或5剂量的6TG。在一些实施例中，6TG的剂量在相等的时间段内间隔开。在一些实施例中，每隔一天，即每两天，进行6TG的剂量。在一些实施例中，每三天进行6TG的剂量。在一些实施例中，每个剂量包含相同量的6TG。在一些实施例中，6TG的至少一个后续剂量包含比初始剂量中6TG的量大的6TG的量。在一些实施例中，给予人类患者6TG和干细胞移植之间的时间段为约2周至约6周。在一些实施例中，给予的6TG的量基于测量的HPRT酶活性水平。在本公开的另一个方面是在造血干细胞移植后增加干细胞植入的方法，包括向人类患者给予范围为约0.2mg/kg/天至约0.6mg/kg/天的6TG的剂量，但是在化学选择的任何单一给药周期中给予的6TG总累积剂量不超过7mg/kg。在本公开的另一个方面是包含6TG和至少一种药学上可接受的赋形剂的口服给药制剂，其中6TG的存在量为约0.2mg至约0.6mg。在本公开的另一方面，提供了包含6TG和至少一种药学上可接受的赋形剂的口服给药制剂，其中6TG的存在量为约12mg至约20mg。在一些实施例中，所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自预胶化淀粉、交本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种增加干细胞植入的方法，包括给予人类患者一个或多个剂量的6TG，其中在干细胞移植后每个剂量中6TG的量范围为约0.2mg/kg/天至约0.6mg/kg/天，其中在任何周期中给予的6TG总量不超过7mg/kg。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.18 US 62/423,7941.一种增加干细胞植入的方法，包括给予人类患者一个或多个剂量的6TG，其中在干细胞移植后每个剂量中6TG的量范围为约0.2mg/kg/天至约0.6mg/kg/天，其中在任何周期中给予的6TG总量不超过7mg/kg。2.根据权利要求1所述的方法，其中每个剂量中6TG的量为约0.3mg/kg/天至约0.5mg/kg/天。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每剂量中6TG的量为约0.4mg/kg/天。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一个或多个剂量的6TG依方案进行给予，所述方案具有的周期选自由以下组成的组：(i)每周；(ii)每隔一周；(iii)治疗一周，然后休息两周、三周或四周；(iv)治疗两周，然后休息一周、两周、三周或四周；(v)治疗三周，然后休息一周、两周、三周、四周或五周；(vi)治疗四周，然后休息一周、两周、三周、四周或五周；(vii)治疗五周，然后休息一周、两周、三周、四周或五周；(viii)每月。5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在1周至约4周的给药期内向所述人类患者给予约3至约10剂量的6TG。6.根据权利要求5所述的方法，其中在14天的给药期内给予患者4或5剂量6TG。7.根据权利要求6所述的方法，其中6TG的剂量在相等的时间段内间隔开。8.根据权利要求6所述的方法，其中每三天进行6TG的剂量。9.根据权利要求6所述的方法，其中每个剂量包含相同量的6TG。10.根据权利要求6所述的方法，其中6TG的至少一个后续剂量包含大于初始剂量中6TG量的6TG量。11.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中给予人类患者6TG和干细胞移植之间的时间段为约2周至约6周。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中给予的6TG的量基于测量的HPRT酶活性...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·S·巴特利特，L·R·布雷顿，
申请(专利权)人：卡琳缪恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US