(1S,4S)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的固体形式及其使用方法技术

本文提供了与(1s,4s)‑4‑(2‑(((3S,4R)‑3‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)‑8‑((2,4,6‑三氯苯基)氨基)‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺相关的制剂、固体形式和使用方法。

Solid form of (1S, 4S) - 4 - (2 - ((3S, 4R) - 3 - fluorotetrahydro - 2H - pyran - 4 - yl) amino) - 8 - ((2, 4, 6 - trichlorophenyl) amino) - 9H - purine - 9 - yl) - 1 - methylcyclohexane - 1 - formamide and its use method

In this paper, we provide a reference with (1s, 4s) 4 (2 ((3S, 4R) ((3S, 4R) ((3S, 4R) (((3S, 4S, 4R) ((2H pypyran 4, 6 trichlorophenyl) amino)8209; ((2, 4, 4, 6 trichlorophenyl) amino)82099; ((2, 4;S, 4S, 4S, 4S, 4S) Relevant preparations, solid forms and methods of use.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(1S,4S)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的固体形式及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年4月1日提交的美国临时专利申请号62/317,468的优先权，所述临时专利申请以引用的方式整体且出于所有目的并入本文。
本文提供了顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺，或者名称为(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的固体形式，以及其用于治疗癌症的方法。
技术介绍
鉴于固体形式的变化可能影响多种物理和化学特性，这可能会提供加工、配制、稳定性、生物利用度、储存、搬运(例如，运送)以及其他重要的药物特征方面的益处或缺点，鉴别和选择药物化合物的固体形式是复杂的。有用的药物固体包括结晶固体和非晶形固体，这取决于产品及其施用方式。非晶形固体的特征在于缺乏长程结构有序性，而结晶固体的特征在于结构周期性。所需的药物固体类别取决于具体应用；有时根据例如增强的溶解概况选择非晶形固体，而结晶固体对于诸如例如物理或化学稳定性的性质可能是合乎需要的(参见例如，S.R.Vippagunta等人,Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:3-26；L.Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:27-42)。无论是结晶还是非晶形，药物化合物的固体形式包括单组分固体和多组分固体。在不存在其他化合物的情况下，单组分固体基本上由药物化合物或活性成分组成。单组分结晶材料的变异性可潜在源于多晶型现象，其中对于特定药物化合物存在多种三维排列(参见例如，S.R.Byrn等人,SolidStateChemistryofDrugs,(1999)SSCI,WestLafayette)。RitonavirTM(一种配制成软明胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂)的情况强调了发现多晶型物的重要性。在所述产品投放大约两年后，制剂中新的、溶解性较差的多晶型物的意外沉淀需要将产品从市场撤回，直到可开发出更一致的配方(参见S.R.Chemburkar等人,Org.ProcessRes.Dev.,(2000)4:413-417)。值得注意的是，如果化合物的结晶形式甚至存在，则不可能预测先验，更不用说如何成功地制备它们(参见例如，Braga和Grepioni,2005,“Makingcrystalsfromcrystals:agreenroutetocrystalengineeringandpolymorphism,”Chem.Commun.:3635-3645(关于晶体工程，如果说明书不是非常精确和/或如果其他外部因素影响所述过程，则结果可能是不可预测的)；Jones等人,2006,PharmaceuticalCocrystals:AnEmergingApproachtoPhysicalPropertyEnhancement,”MRSBulletin31:875-879(目前通常不可能计算地预测甚至最简单分子的可观察多晶型物的数量)；Price,2004,“Thecomputationalpredictionofpharmaceuticalcrystalstructuresandpolymorphism,”AdvancedDrugDeliveryReviews56:301-319(“Price”)；以及Bernstein,2004,“CrystalStructurePredictionandPolymorphism,”ACATransactions39:14-23(在人们能够以任何置信度说明预测晶体结构、更不用说多晶型的能力之前，仍然需要学习和完成很多工作))。各种可能的固体形式在给定药物化合物的物理和化学性质方面产生潜在多样性。固体形式的发现和选择在开发有效、稳定且可销售的药物产品中具有重要意义。已知异常蛋白质磷酸化与疾病的原因或后果之间的联系超过20年。因此，蛋白激酶已成为非常重要的药物靶标组。(参见Cohen,Nature,1:309-315(2002),Gaestel-等人Curr.Med.Chem.14:2214-223(2007)；Grimminger等人Nat.Rev.DrugDisc.9(12):956-970(2010))。各种蛋白激酶抑制剂已经在临床上用于治疗多种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括类风湿性关节炎和银屑病。(参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001)；ProteinKinaseInhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,HandbookofExperimentalPharmacology,SpringerBerlinHeidelberg,167(2005))。癌症的特征主要在于源自给定正常组织的异常细胞数量的增加、这些异常细胞对邻近组织的侵袭或恶性细胞向局部淋巴结和远处部位的淋巴或血源性传播(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是以微小肿瘤前变化开始的多步骤过程，所述肿瘤前变化可在某些条件下进展为瘤形成。肿瘤病变可克隆性地演化并且发展增加的侵袭、生长、转移和异质性能力，尤其是在肿瘤细胞逃避宿主免疫监视的条件下(Roitt,I.,Brostoff,J和Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993))。癌症是全球死亡的主要原因之一，在2012年造成820万人死亡。预计每年癌症病例将从2012年的1400万上升至未来二十年内的2200万(参见CancerFactsheetNo297,WorldHealthOrganization,2014年2月,2014年6月10日检索和Globocan2012,IARC)。用于癌症治疗的目前药物是高毒性的并且通常是非特异性的。目前的抗癌治疗策略通常集中于快速增殖细胞，其可缩小原发性和转移性肿瘤，但是此类作用通常是短暂的并且经常发生大多数转移性癌症的肿瘤复发。失败的一个可能原因是癌症干细胞的存在。与肿瘤内的大多数细胞不同，癌症干细胞对明确定义的化学疗法具有抗性，并且在治疗后，它们可通过其很大程度上静止性质的干细胞样行为及其丰富的药物转运蛋白表达来再生肿瘤中的所有细胞类型。在医学文献中详细描述了各种各样的癌症。因为新的癌症发展并且因为易感群体(例如，感染AIDS或过度暴露于阳光的人)增长，癌症的发病率随着一般群体老龄化而持续攀升。然而，用于治疗癌症的选择是有限的。因此，对可用于治疗癌症患者的新方法和组合物存在巨大需求。本申请的章节中对任何参考文献的引用或鉴别不应被解释为承认所述参考文献是本申请的现有技术。因此，仍然需要癌症疗法，例如调节剂，并且特别是固体形式。
技术实现思路
本文提供了化合物1的固体形式：其具有名称本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.01 US 62/317,4681.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：其具有包括在7.3、8.5、18.2和21.3°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。2.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：其具有包括在13.8、19.5、20.0和20.8°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。3.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：其具有包括在7.7、8.9、10.3和18.3°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。4.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：其具有包括在7.4、8.7、10.1和18.1°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。5.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：其具有包括在7.8、14.6、17.5和22.2°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。6.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：其具有包括在9.4、11.8、18.0和18.3°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。7.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：其具有包括在9.9、15.3、18.4和22.9°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。8.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：其具有包括在7.7、8.9、10.3和18.2°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。9.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：其具有包括在6.3、15.7、18.1和20.0°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。10.一种晶体形式，其包含化合物1的柠檬酸盐或其互变异构体：其具有包括在4.8、9.6、18.9和19.2°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。11.一种晶体形式，其包含化合物1的柠檬酸盐或其互变异构体：其具有包括在9.4、18.8、19.0和28.7°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。12.一种晶体形式，其包含化合物1的盐酸盐或其互变异构体：其具有包括在8.7、9.4、15.9和20.7°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。13.一种晶体形式，其包含化合物1的盐酸盐或其互变异构体：其具有包括在9.0、9.8、9.9和16.7°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。14.一种晶体形式，其包含化合物1的盐酸盐或其互变异构体：其具有包括在5.5、16.2、19.4和20.4°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。15.一种晶体形式，其包含化合物1的盐酸盐或其互变异构体：其具有包括在7.9、8.1、8.4和15.9°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。16.一种晶体形式，其包含化合物1的盐酸盐或其互变异构体：其具有包括在7.9、19.9、20.6和27.0°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。17.一种晶体形式，其包含化合物1的盐酸盐或其互变异构体：其具有包括在9.9、12.4、17.9和19.7°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。18.一种晶体形式，其包含化合物1的盐酸盐或其互变异构体：其具有包括在8.1、8.3、19.1和19.7°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。19.一种晶体形式，其包含化合物1的盐酸盐或其互变异构体：其具有包括在9.8、17.4、18.7和26.2°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图。20.一种非晶形固体，其包含化合物1或其互变异构体：21.一种药物组合物，其包含如权利要求1至21中任一项的所述固体形式和药物载体。22.一种用于治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的如权利要求1-20中任一项的固体形式或如权利要求21所述的药物组合物，其中所述癌症是实体瘤或血液癌症。23.如权利要求22所述的方法，其中所述实体瘤是黑色素瘤、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、膀胱癌、CNS癌、肺癌、胰腺癌或软组织癌。24.如权利要求22所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、CNS癌症、结肠癌、胃肠癌、内分泌癌、女性泌尿生殖系统癌症、头颈癌、造血系统癌症、肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌或软组织癌。25.如权利要求22所述的方法，其中所述癌症是神经胶质瘤、成神经细胞瘤、胃癌、甲状腺癌、肾上腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢透明细胞癌或外阴癌、白血病、骨髓瘤、NSCLC、SCLC、肉瘤或骨肉瘤。26.一种用于治疗或预防肝细胞癌(HCC)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的如权利要求1-20中任一项的固体形式或如权利要求21所述的药物组合物。27.一种用于治疗或预防结肠直肠癌(CRC)、黑色素瘤、胃癌、HCC、肺癌、胰腺癌、白血病或多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的如权利要求1-20中任一项的固体形式或如权利要求21所述的药物组合物。28.一种用于治疗或预防表达PD-L1的癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的如权利要求1-20中任一项的固体形式或如权利要求21所述的药物组合物。29.如权利要求28所述的方法，其中所述表达PD-L1的癌症是黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌(RCC)或HCC。30.一种用于治疗或预防以BRAF突变为特征的癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的如权利要求1-20中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·F·费尔南德斯，陈征，特蕾西·L·格贝勒，黄亷丰，马修·J·杰克逊，马修·M·克雷莱茵，陆小玲，吴文举，珍·徐，
申请(专利权)人：西格诺药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US