免疫调节剂及其制法与医药上的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种免疫调节剂及其制法和作为PD‑1/PD‑L1抑制剂的应用。具体地，本发明专利技术公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

Immunomodulator and its preparation and application in medicine

【技术实现步骤摘要】
免疫调节剂及其制法与医药上的用途
本专利技术属于医药
具体地，本专利技术特别涉及一种免疫调节剂及其制法和作为PD-1/PD-L1抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
技术介绍
程序性细胞死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其与它的两种配体，PD-L1或PD-L2相互作用时递送负性信号。PD-1和其配体广泛表达并且与其他CD28成员相比，在T细胞活化和耐受方面发挥更宽范围的免疫调节作用。PD-1和其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫，并且促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1和其配体的生物学重要性提示了PD-1通路的操作对各种人类疾病的治疗可能性(ArielPedoeem等人，CurrTopMicrobiolImmunol.(2011)；350：17-37)。T细胞活化和功能失调依赖于直接和调节的受体。基于它们的功能结果，共信号转导分子可以分为共刺激剂和共抑制剂，其正面和负面控制T细胞应答的启动、生长、分化和功能成熟(LiShi，等人，JournalofHematology&Oncology2013，6：74)。阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体阻止T细胞下调并且促进针对癌症的免疫应答。多种PD-1通路抑制剂在临床实验的各个阶段显示出强烈的活性(RDHarvey，ClinicalPharmacology&Therapeutics(2014)；962，214-223)。程序性死亡-1(PD-1)是T细胞主要表达的共受体。PD-1与其配体，PD-L1或PD-L2的结合，对于免疫系统的生理调节至关重要。PD-1信号传导通路的主要功能作用是抑制自反应性T细胞，其用于保护免于自身免疫性疾病。因此PD-1通路的消除可以导致免疫耐受的破坏，其可以最终导致发展出病理性自身免疫。相反，肿瘤细胞有时可以指定PD-1通路逃脱免疫监督机制。因此，阻断PD-1通路已经变为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前的方法包括六种药剂，其是靶向PD-1和PD-L1的中和抗体或融合蛋白。多于四十个临床试验在进行中，以更好地定义PD-1阻断在多种肿瘤类型中的作用(Hyun-TakJin等人，ClinicalImmunology(Amsterdam，Netherlands)(2014)，153(1)，145-152)。国际申请报道了PD-1或PD-L1抑制性抗体或融合蛋白。此外，国际申请还报道过能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的肽或肽类化合物。然而，对PD-1通路的更有效、更好和/或选择性的免疫调节剂，仍然存在需要。本专利技术提供1，3，4-二唑和1，3，4-噻二唑化合物，这些化合物能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种结构新颖的可作为PD-1/PD-L1抑制剂的化合物。本专利技术第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：式中，Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z4为N或CR4；A1为N或CR5；A2为N或CR6；A3为N或CR7；A4为N或CR8；X为一个键、NH、O、S、S(O)或S(O)2；W为C6-10芳基(如苯环)、具有1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环W1、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环W2、具有1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单杂环W3、3至7元饱和或部分不饱和单环W4、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元饱和或部分不饱和双杂环W5、或8至10元饱和或部分不饱和双环W6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、羟基、CN、NO2、卤素(优选为F或Cl)、-NRa0Rb0、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-CHO、-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)C6-10芳基(优选为-C(O)C6芳基，如-C(O)-苯基)、C6-10芳基(优选为C6芳基，如苯基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)或叔丁氧羰基；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基；R9、R10各自独立地为氢、羟基、卤素(优选为F或Cl)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；Ra为或C3-8环烷基，Rb为氢或C1-8烷基；或者Ra、Rb与相邻氮原子连接形成5至6元饱和单杂环B；其中Ra1、Rb1各自独立地为氢、羟基、羧基或C1-8烷基；R0为C1-8烷基、羟基、羧基、乙酰胺基、吡咯酮基、-(O-(CH2)2)m-NH2；n为2或3；m为1、2或3；所述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、烯基、炔基、芳基、W1、W2、W3、W4、W5、W6为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)。在另一优选例中，X为一个键。在另一优选例中，所述单杂环B为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

【技术特征摘要】
2017.12.22 CN 20171141552321.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：式中，Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z4为N或CR4；A1为N或CR5；A2为N或CR6；A3为N或CR7；A4为N或CR8；X为一个键、NH、O、S、S(O)或S(O)2；W为C6-10芳基(如苯环)、具有1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环W1、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环W2、具有1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单杂环W3、3至7元饱和或部分不饱和单环W4、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元饱和或部分不饱和双杂环W5、或8至10元饱和或部分不饱和双环W6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、羟基、CN、NO2、卤素(优选为F或Cl)、-NRa0Rb0、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-CHO、-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)C6-10芳基(优选为-C(O)C6芳基，如-C(O)-苯基)、C6-10芳基(优选为C6芳基，如苯基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)或叔丁氧羰基；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基；R9、R10各自独立地为氢、羟基、卤素(优选为F或Cl)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；Ra为或C3-8环烷基，Rb为氢或C1-8烷基；或者Ra、Rb与相邻氮原子连接形成5至6元饱和单杂环B；其中Ra1、Rb1各自独立地为氢、羟基、羧基或C1-8烷基；R0为C1-8烷基、羟基、羧基、乙酰胺基、吡咯酮基、-(O-(CH2)2)m-NH2；n为2或3；m为1、2或3；所述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、烯基、炔基、芳基、W1、W2、W3、W4、W5、W6为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭建彪，龚超骏，茅佳荣，彭冠，林崇懒，刘力锋，张青，席宝信，关慧平，陈曦，周福生，王玮玮，
申请(专利权)人：上海海雁医药科技有限公司，扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31