一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种式(A)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐,通过试验证明，本发明专利技术式(A)所示化合物能够有效抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC的活性，并且，本发明专利技术的化合物对多种肿瘤细胞的增殖活性具有明显的抑制效果，特别是化合物Ⅱ‑1～Ⅱ‑4，Ⅱ‑6～Ⅱ‑7，Ⅱ‑13,Ⅱ‑15,Ⅱ‑18，Ⅱ‑25～Ⅱ‑26,Ⅲ‑1～Ⅲ‑4,Ⅲ‑12～Ⅲ‑13，其抑制效果优于已知的对照化合物SAHA。所以，本发明专利技术化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及抗肿瘤药物上具有非常大的潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术属于医药领域，具体而言，本专利技术涉及一种1,2,4-噁二唑异羟肟酸类的新型化合物及其制备方法，以及其作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的用途。
技术介绍
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体的正常细胞。此外，许多细胞毒性药物治疗范围有限，易引起不良反应，长期给药会产生耐药性问题。近年来，人们发现靶向抗癌药物可以靶向于特异性通路，阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。目前已经发现了很多抗肿瘤靶点，其中组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases,HDAC)是目前抗癌新药开发的重要靶标之一。染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而这两类酶决定着组蛋白的乙酰化程度，即组蛋白乙酰基转移酶(Histoneacetyltransferases,HAT)和组蛋白去乙酰化酶。组蛋白的乙酰化是一类催化脱去组蛋白的赖氨酸上乙酰基的酶，其在染色质固缩及染色质重塑及所决定的基因调控上起着关键作用，是表观遗传调本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(A)所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.式(A)所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐：其中，选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-O(CH2)nC(O)-、-C(O)(CH2)nO-、-(CH2)nOC(O)(CH2)m-、-(CH2)nC(O)O(CH2)m-、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m-或-(CH2)nSO2(CH2)m-，其中，A环选自取代或未取代的饱和杂环基、取代或未取代的饱和环烷基、取代或未取代的不饱和杂环基、取代或未取代的不饱和环烷基，所述取代基选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基；R4和R5各自独立地选自无、-SO2-、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基；m、n各自独立地选自0至10的整数；X选自NR6、氧或硫；其中R6选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基；M选自-Lm-Rm，Lm选自0～6个亚甲基，Rm选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C2-10烯基、取代或未取代的C2-10炔基、(R2)2NR3-、R2COR3-、R2R3O-、R2OR3-、R2SR3-、R2OC(O)R3-、R2C(O)OR3-、-NH2、-NO2、R2NHR3-、R2CONHR3-、R2NHCOR3-、胍基、脲基、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的饱和杂环基、取代或未取代的饱和环烷基、取代或未取代的稠环，上述Rm上的取代基选自卤素、氰基、羟基、羧基或被0～3个R1取代的下列基团：饱和环烷基、饱和杂环基、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基，上述R1选自-L-R9，其中L选自0-6个亚甲基，R9选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C2-10烯基、取代或未取代的C2-10炔基、(R2)2NR3-、R2COR3-、R2R3O-、R2OR3-、R2SR3-、R2OC(O)R3-、R2C(O)OR3-、-NH2、-NO2、R2NHR3-、R2CONHR3-、R2NHCOR3-、胍基、脲基、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的饱和杂环基、取代或未取代的饱和环烷基、取代或未取代的稠环，其中R1中的所述取代基选自氘、氰基、羟基、羧基、卤素、-NH2、-NO2、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、C1-4烷基或其卤代物、C1-4烷氧基或其卤代物、C2-4烯基或其卤代物、C2-4炔基或其卤代物、3～8元环烷基或其卤代物、3～8元杂环基或其卤代物、芳基或其卤代物、芳基或其卤代物、杂芳基或其卤代物；上述R2选自氢、羟基、C1-10的烷基、C3-8饱和杂环基、C3-8饱和环烷基、苯基、苄基、杂芳基；上述R3选自无或C1-10的亚烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(B)所示：其中，Lm选自0～3个亚甲基；Rma选自H、卤素、氰基、羟基、羧基或被0～3个R1取代的下列基团：饱和环烷基、饱和杂环基、芳基、杂芳基；R1表示的范围与权利要求1中相同；X、表示的范围与权利要求1中相同。3.根据权利要求2所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(I)所示：其中：R1、X、表示的范围与权利要求2中相同。4.根据权利要求3所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自其中A环选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的5～6元不饱和杂环，所述取代基选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基，所述不饱和杂环上的杂原子选自N、S、O；R4和R5各自独立地选自无、-S(O)2-、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基；X选自NR6、氧或硫；其中R6选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基。5.根据权利要求4所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自其中A环选自苯环、6元氮杂芳环，所述取代基选自；R4和R5各自独立地选自无、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基；X选自NR6、氧或硫；其中R6选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基。6.根据权利要求5所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(II)所示：其中，R1表示的范围与权利要求5相同。7.根据权利要求5所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(III)所示：其中，R1表示的范围与权利要求5相同。8.根据权利要求6或7所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自-L-R9，其中L选自0-4个亚甲基，R9选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、(R2)2NR3-、R2COR3-、R2R3O-、R2OR3-、R2SR3-、R2OC(O)R3-、R2C(O)OR3-、-NH2、-NO2、R2NHR3-、R2CONHR3-、R2NHCO...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨壮，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川,51