羟基取代咔咯配合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了结构如式1或2或3所示的羟基取代咔咯配合物及其制备方法，改善化合物的水溶性和生物利用度，可作为光动力疗法的光敏剂。同时制备方法反应选择性好、产率高，有利于工业化生产：

【技术实现步骤摘要】
羟基取代咔咯配合物及其制备方法
：本专利技术涉及羟基取代咔咯配合物及其制备方法。
技术介绍
：咔咯是一类在分子结构上和卟啉相似具有18个π电子共轭体系的四吡咯大环化合物，由于咔咯能稳定结合较高氧化态的金属离子，因而它们具有比较独特的光化学、光物理、光生物及电化学性质，在电化学传感器、染料敏化太阳能电池、药物治疗、抗肿瘤光敏剂、非线性光学材料等各方面都有了一定的应用。特别是近年来，咔咯化合物作为光敏剂在抗肿瘤、光动力治疗方面将展现巨大的应用前景。咔咯是属于较大分子的物质，不能像水等小分子一样通过扩散进入细胞，大多数的咔咯一般都是通过胞吞形式进入细胞，因此脂溶性十分重要。改善化合物的脂溶性和生物利用度，从合成还是应用研究方面都值得开展更深入、更有成效的研究工作。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供三种新型的羟基取代咔咯配合物及其制备方法。本专利技术是通过以下技术方案予以实现的：结构如式1或2或3所示的羟基取代咔咯配合物：结构如式1所示的羟基取代咔咯配合物的制备方法，包括以下步骤：1)合成五氟苯基二吡咯烷烃：摩尔比大于100的吡咯和五氟苯甲醛于二氯甲烷中在室温下搅拌均匀，然后再加入催化剂三氟乙酸，减压蒸馏，粗产物柱层析分离得到五氟苯基二吡咯烷烃；2)合成10-(4-羟基苯基)-5,15-二(五氟苯基)咔咯4-羟基苯甲醛和步骤1)得到的五氟苯基二吡咯烷烃于二氯甲烷中在室温下搅拌均匀，三氟乙酸作为催化剂，在室温条件下反应，加入三乙胺终止反应，最后加2,3-二氯-5,6二氰基-1,4-苯醌作为氧化剂继续反应，粗产物硅胶柱层析分离得到10-(4-羟基苯基)-5,15-二(五氟苯基)咔咯；3)步骤2)得到的10-(4-羟基苯基)-5,15-二(五氟苯基)咔咯和乙醇胺在无水二甲基亚砜中搅拌回流2h后，终止反应后硅胶柱层析分离得到结构如式1所示的羟基取代咔咯配合物；硅胶柱层析洗脱剂为二氯甲烷和甲醇。结构如式2所示的羟基取代咔咯配合物的制备方法，包括以下步骤：结构如式1所示的羟基取代咔咯配合物与过量的氯化镓固体在无水吡啶进行反应，硅胶柱层析分离得到目标化合物。结构如式3所示的羟基取代咔咯配合物的制备方法，包括以下步骤：结构如式1所示的羟基取代咔咯配合物与其摩尔值10倍的乙酸锰固体在甲醇或DMF或DMSO中进行反应，硅胶柱层析分离得到目标化合物。本专利技术还保护所述式1或2所示的羟基取代咔咯配合物的应用，作为光动力疗法的光敏剂。本专利技术的有益效果如下：本专利技术提供三种新型的羟基取代咔咯配合物及其制备方法，改善化合物的脂溶性和生物利用度，可作为光动力疗法的光敏剂。同时制备方法反应选择性好、产率高。附图说明：图1是本专利技术实施例1的的核磁共振氢谱；图2是本专利技术实施例2的的核磁共振氢谱。具体实施方式：以下是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。实施例1：结构如式1所示的羟基取代咔咯配合物的制备方法，反应方程式如下：包括以下步骤：1)合成五氟苯基二吡咯烷烃：160mL吡咯(过量摩尔比大于100)和2.8g五氟苯甲醛于二氯甲烷中搅拌均匀，然后再加入催化剂100μL三氟乙酸，在室温下搅拌反应45分钟，加入200μL三乙胺终止反应，减压蒸馏，粗产物柱层析分离得到五氟苯基二吡咯烷烃；柱层析分离中，二氯甲烷和正己烷洗脱比例为1:1；2)合成10-(4-羟基苯基)-5,15-二(五氟苯基)咔咯：4-羟基苯甲醛(0.16g)和步骤1)得到的五氟苯基二吡咯烷烃(1.2g，摩尔比1：3)于二氯甲烷中在室温下磁力搅拌反应，三氟乙酸(10μL)作为催化剂，在室温条件下反应5h，加入20μL三乙胺终止反应，最后加入2,3-二氯-5,6二氰基-1,4-苯醌(简称为DDQ，0.8g)作为氧化剂，继续反应1h，硅胶柱层析分离得到10-(4-羟基苯基)-5,15-二(五氟苯基)咔咯；洗脱剂为二氯甲烷和正己烷，洗脱比例为1:1。3)步骤2)得到的10-(4-羟基苯基)-5,15-二(五氟苯基)咔咯36mg和乙醇胺200μL于无水二甲基亚砜4mL中磁力搅拌回流2h后，终止反应后硅胶柱层析分离得到结构如式1所示的羟基取代咔咯配合物；硅胶柱层析洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，洗脱比例为97:3。产率：79％，核磁共振氢谱如图1所示。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,2H),8.81(s,2H),8.56(s,4H),7.93(d,J＝7.5Hz,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,2H),6.21(s,2H),4.94(s,2H),3.77(s,4H),3.65(s,4H).元素分析calcd.forC41H28F8N6O3:C,61.20％；H,3.51％；N,10.44％；found:C,61.17％；H,3.49％；N,10.40％.实施例2：结构如式2所示的羟基取代咔咯配合物的制备方法，反应方程式如下：包括以下步骤：结构如式1所示的羟基取代咔咯配合物60mg与过量的氯化镓固体100mg在无水吡啶10mL进行反应，以500r/min磁力搅拌回流1h30min后终止反应，旋干除去吡啶，用配比为100：5：0.5二氯甲烷/甲醇/吡啶作为洗脱剂硅胶柱层析分离得到目标化合物。产率：85％，核磁共振氢谱如图2所示。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.78(s,1H),9.24(d,J＝3.7Hz,2H),8.87(d,J＝4.1Hz,2H),8.77(s,2H),8.68(d,J＝4.5Hz,2H),8.55(d,J＝4.2Hz,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(dd,J＝7.4,5.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.08(s,2H),4.97(t,J＝5.3Hz,2H),3.78(dd,J＝11.5,5.8Hz,4H),3.64(d,J＝5.9Hz,4H).元素分析calcd.forC45H30F8N7O3Ga:C,58.13％；H,3.18％；N,10.32％,found:C,58.09％；H,3.14％；N,10.29％.HR-MS,calcd.forC41H25F8N6O3Ga:870.1116,foundm/z:870.1111.实施例3：4)结构如式3所示的羟基取代咔咯配合物的制备方法，包括以下步骤：结构如式1所示的羟基取代咔咯配合物与摩尔比10倍的乙酸锰固体在甲醇或DMF或DMSO中进行反应，硅胶柱层析分离得到目标化合物。实施例4：体外细胞毒性数据采用噻唑蓝(MTT)检测的方法，测试化合物的半抑制浓度(IC50)。将细胞以5×103每孔接种于96孔板中置于细胞培养箱置细胞生长至对数期，将化合物溶于DMSO中加入96孔板，终浓度为1.5×10-7mol/L-100×10-4mol/L，加药后的96孔板放入培养箱中4小时拿出培养板光照2h，光照结束后将板放回培养箱中继续培养48h。每孔加入5mg/mLMTT继续培养4h，弃去MTT溶液后每孔加入100μLDMSO，摇床震荡15min后用酶标仪测试490nm处的吸光度，计算化合物的IC50，每个浓度设置三个复孔。IC50值越小，药物抑制癌细胞增殖的能力越强。对比结构相似的替莫卟吩光敏剂的的细胞毒性数据，在光照后，IC50本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构如式1或2或3所示的羟基取代咔咯配合物：

【技术特征摘要】
1.结构如式1或2或3所示的羟基取代咔咯配合物：2.权利要求1所述式1所示的羟基取代咔咯配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)合成五氟苯基二吡咯烷烃：摩尔比大于100的吡咯和五氟苯甲醛于二氯甲烷中在室温下搅拌均匀，然后再加入催化剂三氟乙酸，减压蒸馏，粗产物柱层析分离得到五氟苯基二吡咯烷烃；2)合成10-(4-羟基苯基)-5,15-二(五氟苯基)咔咯：4-羟基苯甲醛和步骤1)得到的五氟苯基二吡咯烷烃于二氯甲烷中在室温下搅拌均匀，三氟乙酸作为催化剂，在室温条件下反应，加入三乙胺终止反应，最后加2,3-二氯-5,6二氰基-1,4-苯醌作为氧化剂继续反应，粗产物硅胶柱层析分离得到10-(4-羟基苯基)-5,15-二(五氟苯基)咔咯；3)步骤2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈璇，刘海洋，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东,44