一类卟啉-白杨素复合物及其抗肿瘤活性制造技术

本发明专利技术合成得到了一类新型的卟啉‑白杨素衍生物，以卟啉分子为载体，利用其肿瘤组织聚集的效应，同时利用其能够产生单线态氧杀伤肿瘤细胞的性质，结合白杨素的天然抗肿瘤活性，得到一类新型的抗肿瘤化合物，为抗肿瘤药物的研究提供一个新的方向。

【技术实现步骤摘要】
一类卟啉-白杨素复合物及其抗肿瘤活性
本专利技术涉及药物化学领域，具体地涉及一类卟啉-白杨素复合物、其制备方法及其用途。
技术介绍
现代社会中，癌症发病率越来越高，死亡率也是一直居高不下。传统的化疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而使细胞死亡，它们在杀死癌细胞的同时，也破坏了人体正常细胞的生长，带来许多毒副作用。光动力疗法是1970年代末才开始应用于肿瘤治疗的新技术，但其发展迅速，目前已得到美国、英国、德国、日本等许多国家相关部门允许而进入临床应用。到现在为止，此疗法已成功地用于治疗多种恶性肿瘤。光动力治疗的基本要素可分为：光敏剂，特定激发光，分子氧。当病人服用光敏剂数小时后，肿瘤组织中光敏剂浓度明显高于正常组织，然后对病灶部位用适当能量的波长光进行照射，同时在分子氧存在的情况下，光敏剂将吸收的能量传递给周围氧分子，使得氧分子激发得到激发态的单线态氧（1O2）及其它活性氧类物质（ROS），以达到杀死肿瘤细胞的目的。而且PDT的激光照射与平常临床上的激光治疗不同，其能量密度低，目的是激活光敏剂，并不会造成组织的损伤。美国FDA批准的第一个上市的光敏药物Photofri就是经典的卟啉结构药物。LiangCheng等合成了一种带有聚乙二醇长链的卟啉分子（TCPP-PEG），希望使药效与毒副作用达到最适比例，通过荧光定位分析，肾清除率试验以及体内抗肿瘤实验，得到了较好的效果。Hu等人合成了一种新型镓卟啉，既提高了卟啉大分子的水溶性，又在卟啉分子上连接上顺铂以及反铂，将卟啉的光动力疗效以及顺铂本身的抗肿瘤治疗作用相结合，显著提高了化合物的抗癌效果。镓卟啉-顺铂/反铂复合物白杨素（5,7-二羟基黄酮）是一种在自然界广泛存在的黄酮化合物，具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗炎等广泛的生物活性。最近的研究表明其还可以预防顺铂引起的器官毒性和改善间歇性缺氧引起的认知缺陷和脑损伤。然而，由于其水溶性较差，肠道吸收邵，在体内容易代谢失活。为了提高其药理活性，对其进行结构修饰与改造，对于获得高效低毒的新型候选药物具有重要意义。综上所述，带有卟啉结构的化合物是一类非常具有研究前景的抗肿瘤潜在药物，从本身结构，单线态氧生成能力以及肿瘤定位，抗肿瘤机制上，科学家们都已对其作了深入的研究并还在积极开发中；而白杨素作为一种天然的黄酮类活性物质，其活性作用广泛，本专利技术人对白杨素的结构修饰，活性研究都有一定的研究基础，其抗肿瘤细胞增殖方面值得深入探索。本专利技术将卟啉、白杨素两类抗肿瘤化合物通过适当的方法进行有效的结合，制备得到了一类新型卟啉-白杨素衍生物。本专利技术化合物以卟啉分子为载体，利用其肿瘤组织聚集的效应，同时利用其能够产生单线态氧杀伤肿瘤细胞的性质，结合白杨素的天然抗肿瘤活性，得到一类新型的抗肿瘤化合物，为抗肿瘤药物的研究提供一个新的方向。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：提供了一种卟啉-白杨素复合物，以卟啉分子为载体，利用其肿瘤组织聚集的效应，同时利用其能够产生单线态氧杀伤肿瘤细胞的性质，结合白杨素的天然抗肿瘤活性，得到一类新型的卟啉-白杨素复合物，具有良好的抗肿瘤化合物。本专利技术的第一个方面，是提供一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：式I；其中，n选自2-6的整数；R选自OH。优选地，n选自2、4或6；更优选地n选自2或4。本专利技术的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其合成路线如下：；其中，n、R的定义如前所述。具体反应步骤如下：向100mL的三颈烧瓶中加入卟啉衍生物1，碱和碘化钾，再加入DMF作为溶剂，搅拌回流反应。30min后加入白杨素衍生物2，继续回流反应约8h，TLC监测反应直至原料点再无变化。将冷却的反应液倒入分液漏斗，用二氯甲烷溶剂萃取反应产物，用水洗涤。有机溶剂除水后用旋转蒸发仪旋干溶剂，剩余固体用硅胶柱层析进行分离纯化，得到的固体再次重结晶，得到式I化合物。优选地，卟啉衍生物1与白杨素衍生物2的摩尔比为：1:（1-1.5），优选为1:1-1.2，更优选为1:1.2所述碱选自氢氧化钾、三乙胺或碳酸钾，更优选为碳酸钾。本专利技术的另一方面提供一种药物组合物，其包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。本专利技术另一方面涉及一种式I化合物及其药学上可接受的盐或包含其药物组合物在制备抗癌药物中的用途；优选地，所述癌症选自胃癌或宫颈癌；尤其是，人胃癌细胞株MGC-803或人宫颈癌细胞株Hela。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：（1）本专利技术提供了一类新的具有抗癌活性的卟啉-白杨素复合物，拓宽了现有抗癌化合物的范围，可作为先导化合物继续优化；（2）本专利技术化合物以卟啉分子为载体，利用其肿瘤组织聚集的效应，对肿瘤细胞具有靶向性，减少了对正常细胞的灭杀副作用;（3）本专利技术优选的化合物外围具有多个羟基，使得化合物在肿瘤细胞微环境中形成一个质子化、去质子化平衡，在肿瘤细胞的弱酸性环境下化合物得以形成较多的分子状态，更容易进入肿瘤细胞从而发挥细胞抑制效应。附图说明图1是化合物4a对Hela细胞的浓度抑制曲线。图2是化合物4a对Hela细胞的周期的影响。图3是化合物4a对Hela细胞的凋亡的影响。具体实施方式下面通过实施例来具体说明本专利技术的内容。在本专利技术中，以下实施例是为了更好地阐述本专利技术，并不是用来限制本专利技术的范围。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例1卟啉-白杨素复合物的合成。向100mL的三颈烧瓶中加入2（110.1mg）/3（118.1mg）/4（101.8mg），（0.15mmol），加入适量经烘焙的碳酸钾和碘化钾作为催化剂，再加入40mL的DMF作为溶剂，80℃（65℃,4）条件下搅拌回流反应。30min后加入白杨素衍生物1a（1b，1c，1d，1e）（0.18mmol），继续回流反应约8h，TLC监测反应直至原料点再无变化。将冷却的反应液倒入分液漏斗，用二氯甲烷溶剂萃取反应产物，多次水洗除去DMF溶剂以及碳酸钾，碘化钾等杂质。有机溶剂除水后用旋转蒸发仪旋干溶剂，剩余固体用硅胶柱层析进行分离纯化，得到的固体再次重结晶，得到紫褐/红褐色固体。相应的化合物的收率及表征数据如下：2a(23.3mg,0.023mmol),yield15.3%.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.80(s,1H),8.90(d,J=4.7Hz,2H),8.84(s,6H),8.14(t,J=8.2Hz,8H),7.91(d,J=7.0Hz,2H),7.75(d,J=8.2Hz,6H),7.59-7.50(m,3H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),6.71(s,1H),6.68(s,1H),6.55(s,1H),4.65(s,2H),4.60(s,2H),-2.83(s,2H);MS(MALDI-TOF)m/z:calcdforC61H39Cl3N4O5+1012.20[M+H]+,found1012.12.2b(27.1mg,0.026mmol),yield17.6%.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ12.76(s,1H),8.89(d,J=4.2Hz,2H),8.86-8.75(m,6H),8.12(t,J=8.5Hz,8H),7.91(d,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：式I；其中，n选自2-6的整数；R选自OH。2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自2、4或6；优选地n选自2或4。3.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其反应路线如下：其中，n、R的定义如前所述；具体反应步骤如下：向100mL的三颈烧瓶中加入卟啉衍生物1，碱和碘化钾，再加入DMF作为溶剂，搅拌回流反应，30min后加入白杨素衍生物2，继续回流反应约8h，TLC监测反应直至原料点再无变化，将冷却的反应液倒入分液漏斗，用二氯甲烷溶剂萃取反应产物，用水洗涤，有机溶剂除水后用旋转蒸发仪旋干溶剂，剩余固体用硅胶柱层析进行分离纯化，得到的固体再次重结晶，得到式...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘运美，刘鼎，张奇志，李洋，杨静，刘振华，何军，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43