一种手性醛催化剂及制备方法以及催化不对称亲核加成反应的方法技术

本发明专利技术公开一种手性醛催化剂及制备方法以及催化不对称亲核加成反应的方法，将氨基酸酯或氨基酸酯盐酸盐、α,β‑不饱和羰基化合物加入反应瓶中，再依次加入所述手性醛催化剂、2,6‑二羧基吡啶和1,5,7‑三氮杂环[4.4.0]癸‑5‑烯以及有机溶剂，充分搅拌反应即可进行加成反应，采用本发明专利技术的有益效果是在催化不对称亲核加成反应时的催化体系使用了手性醛作为催化剂，避免了金属离子对产品的污染，该不对称亲核加成反应方法使用范围广泛，对于各种α,β‑不饱和酮以及各种甘氨酸酯均能取得良好的效果，产物多样性的合成有利于对其进一步的转化和利用。

A chiral aldehyde catalyst and its preparation method as well as a method for catalyzing asymmetric nucleophilic addition reaction

The invention discloses a chiral aldehyde catalyst, a preparation method and a method for catalyzing asymmetric nucleophilic addition reaction. Amino acid esters or amino acid esters hydrochloride, alpha, beta unsaturated carbonyl compounds are added into the reaction bottle, and then the chiral aldehyde catalyst, 2,6 dicarboxypyridine and 1,5,7 triazocyclo [4.4.0] decane and 5 ene are added in turn, and the reaction is fully stirred. The beneficial effect of the present invention is that chiral aldehydes are used as catalysts in the catalytic system for asymmetric nucleophilic addition reaction, thus avoiding the contamination of products by metal ions. The asymmetric nucleophilic addition method has a wide range of applications, and can achieve good results for various alpha, beta unsaturated ketones and glycine esters, and the product diversity. The synthesis is conducive to its further conversion and utilization.

【技术实现步骤摘要】
一种手性醛催化剂及制备方法以及催化不对称亲核加成反应的方法
本专利技术涉及氨基酸类化合物合成
，具体涉及一种手性醛催化剂及制备方法以及催化不对称亲核加成反应的方法。
技术介绍
氨基酸衍生物在化学，生物等领域具有极其广泛的用途，天然及非天然手性氨基酸化合物的合成一直都是不对称有机合成领域的重要研究课题。手性醛催化氨基酸酯及其类似物的不对称α-官能化反应，直接使用氨基未被保护的简单伯胺氨基酸化合物作为反应底物，减少了目前报道的催化体系在催化这一化学转化时需要对氨基进行保护和去保护的步骤，更加符合化学反应的原子经济性和步骤经济性。因此，该策略有望成为非天然手性氨基酸衍生物合成的最有效的手段，在手性氨基酸合成领域具有较好的应用前景。目前，氨基酸酯及其类似物的不对称α-官能化反应主要使用氨基酸酯的醛亚胺或者酮亚胺作为反应底物，该转化需要使用当量的醛或者酮作为保护基，这对于原子经济性来说是不利的。另外，这也额外的增加了上保护基和脱保护基的步骤，于步骤经济性也是不利的。
技术实现思路
为解决以上技术问题，本专利技术提供一种手性醛催化剂及制备方法以及催化不对称亲核加成反应的方法。技术方案如下：一种手性醛催化剂，其关键在于其化学通式如下：其中当X为H时，Ar为苯基或萘基；当X为I时，Ar为苯基；当X为Br时，Ar为H、苯基、萘基、4-tBuC6H4、4-TMSC6H4中的任一种；当X为4-CH3OC6H4、4-CF3C6H4、3,5-2CF3C6H3中的任一种时，Ar为苯基。上述X为Br，Ar为萘基。一种手性醛催化剂的制备方法，其关键在于按以下步骤进行：步骤①：将(S)-1,1’-联二萘酚溶于二氯甲烷中，加入二异丙基乙基胺，冷却至-78℃，加入三氟甲磺酸酐，搅拌后升至室温，反应完全后冰浴下加入饱和NaHCO3溶液，分液得水相和有机相，干燥有机相后得化合物1，化合物1结构式如附图1所示；步骤②：②-1：氮气氛围下，将化合物1和1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化镍溶于四氢呋喃中，滴加现制的芳基格氏试剂，并加热至回流，反应8h后淬灭，用乙酸乙酯萃取水相，无水Na2SO4干燥有机相后得化合物2，化合物2结构式如附图1所示；②-2：将步骤①中所得的化合物1溶于乙醇，依次加入Pd/C催化剂和二异丙基乙基胺，在H2氛围中室温反应6h，抽滤，干燥液相得化合物18，化合物18的结构式如附图2所示；步骤③：将化合物2或化合物18溶于干燥的四氢呋喃，在0℃下加入NaH并搅拌，然后滴加氯甲基甲醚，移至室温继续反应，反应完全后淬灭，并用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，其中化合物2经上述操作得化合物3，化合物3结构式如附图1所示；化合物18经上述操作得化合物3’，其结构式如附图2所示；步骤④：在氮气氛围下，将化合物3或化合物3’溶于四氢呋喃中，加入四甲基乙二胺，冷却至-78℃，滴加正丁基锂，然后升至室温搅拌5h，再次降温至-78℃，滴加硼酸三甲酯后又升至室温反应24h，反应完毕后于0℃下加入盐酸溶液并搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，其中化合物3经上述操作得化合物4，化合物4结构式如附图1所示；化合物3’经上述操作得化合物4’，其结构式如附图2所示；步骤⑤：将化合物4或化合物4’溶于氯仿冷却至0℃，加入双氧水反应2h，反应完毕后，在0℃下滴入饱和Na2SO3溶液至无气泡产生，分相，干燥有机相，其中化合物4经上述操作得化合物5，化合物5结构式如附图1所示；化合物4’经上述操作得化合物5’，其结构式如附图2所示；步骤⑥：将化合物5或化合物5’、K2CO3悬浮于丙酮中，室温下加入碘甲烷后回流反应至原料完全消失，抽滤除去固体，干燥滤液，其中化合物5经上述操作得化合物6，化合物6结构式如附图1所示；化合物5’经上述操作得化合物6’，其结构式如附图2所示；步骤⑦：将化合物6或化合物6’溶于1,4-二氧六环中，加入盐酸溶液并加热，待原料完全消失后冷却至室温，稀释后分相，干燥有机相，其中化合物6经上述操作得化合物7，化合物7结构式如附图1所示；化合物6’经上述操作得化合物7’，其结构式如附图2所示；步骤⑧：将化合物7或化合物7’溶于二氯甲烷，加入二异丙基乙基胺，冷却至-78℃，滴加三氟甲磺酸酐，搅拌后升至室温，待原料完全消失后淬灭，分相，干燥有机相，其中化合物7经上述操作得化合物8，化合物8结构式如附图1所示；化合物7’经上述操作得化合物8’，其结构式如附图2所示；步骤⑨：氮气保护下，将化合物8或化合物8’、1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化镍溶于乙醚，在-10℃下滴加甲基溴化镁溶液，回流反应8h，反应完毕后淬灭，并用乙酸乙酯萃取水相，干燥有机相，其中化合物8经上述操作得化合物9，化合物9结构式如附图1所示；化合物8’经上述操作得化合物9’，其结构式如附图2所示；步骤⑩：将化合物9或化合物9’、N-溴代琥珀酰亚胺及偶氮二异丁腈加入圆底烧瓶中，并加入环己烷，加热至80℃，待原料完全消失后冷却至室温，分相，干燥有机相，其中化合物9经上述操作得化合物10、11的混合物，二者的结构式如附图1所示；而化合物9’经上述操作得化合物10’，其结构式如附图2所示；步骤将化合物10’或化合物10、11的混合物溶于二甲基甲酰胺中，依次加入醋酸钾和四丁基溴化铵，加热至80℃，待原料完全消失后冷却至室温，稀释并分相，干燥有机相，其中化合物10、11的混合物经上述操作得化合物12、13的混合物，二者的结构式如附图1所示；而化合物10’经上述操作得化合物11’，其结构式如附图2所示；步骤将化合物11’或化合物12、13的混合物溶于1,4-二氧六环中，加入氢氧化钾溶液，加热至80℃，待原料完全消失后冷却至室温，稀释后分相，有机相用无水Na2SO4干燥、旋干，经柱层析分离，其中化合物12、13的混合物经上述操作分离后分别得到化合物14的纯品和15的纯品，化合物14和15的结构式如附图1所示；而化合物11’经上述操作后得到化合物12’的纯品，其结构式如附图2所示；步骤将化合物14溶于二氯甲烷，冷却至0℃，加入戴斯-马丁氧化剂，反应至原料完全消失后淬灭，分相，干燥有机相得化合物16，化合物16的结构式如附图1所示；将化合物15经与化合物14同样的操作得到化合物17，化合物17结构式如附图1所示；将化合物12’经与化合物14同样的操作得到化合物13’；步骤将化合物16、化合物17或化合物13’分别进行下述操作：将其溶于二氯甲烷并冷却至-78℃，加入三溴化硼的二氯甲烷溶液，反应至原料完全消失后淬灭，分相，干燥有机相得所述手性醛催化剂；其中化合物16经上述操作后得到的手性醛催化剂的通式中：X为H，Ar为苯基时记为IIIa；X为H，Ar为萘基时记为IIIb；其中化合物17经上述操作后得到的手性醛催化剂的通式中：X为Br，Ar为苯基时记为IIId；X为Br，Ar为萘基记为IIIe；X为Br，Ar为4-tBuC6H4记为IIIf；X为Br，Ar为4-TMSC6H4记为IIIg；化合物13’经上述操作后得到的手性醛催化剂的通式中：X为Br，Ar为H，记为IIIc；取所述催化剂IIIa，将其与乙酸、磷酸和乙醇混合后搅拌均匀，加入单质碘和碘酸钾，在室温下搅拌6h后淬灭，干燥所得有机相得所述手性醛催化剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性醛催化剂，其特征在于其化学通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种手性醛催化剂，其特征在于其化学通式如下：其中当X为H时，Ar为苯基或萘基；当X为I时，Ar为苯基；当X为Br时，Ar为H、苯基、萘基、4-tBuC6H4、4-TMSC6H4中的任一种；当X为4-CH3OC6H4、4-CF3C6H4、3,5-2CF3C6H3中的任一种时，Ar为苯基。2.根据权利要求1所述的一种手性醛催化剂：所述X为Br，Ar为萘基。3.一种根据权利要求1或2所述的手性醛催化剂的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：步骤①：将(S)-1,1’-联二萘酚溶于二氯甲烷中，加入二异丙基乙基胺，冷却至-78℃，加入三氟甲磺酸酐，搅拌后升至室温，反应完全后冰浴下加入饱和NaHCO3溶液，分液得水相和有机相，干燥有机相后得化合物1；步骤②：②-1：氮气氛围下，将化合物1和1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化镍溶于四氢呋喃中，滴加现制的芳基格氏试剂，并加热至回流，反应8h后淬灭，用乙酸乙酯萃取水相，无水Na2SO4干燥有机相后得化合物2；②-2：将步骤①中所得的化合物1溶于乙醇，依次加入Pd/C催化剂和二异丙基乙基胺，在H2氛围中室温反应6h，抽滤，干燥液相得化合物18；步骤③：将化合物2或化合物18溶于干燥的四氢呋喃，在0℃下加入NaH并搅拌，然后滴加氯甲基甲醚，移至室温继续反应，反应完全后淬灭，并用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，其中化合物2经上述操作得化合物3，化合物18经上述操作得化合物3’；步骤④：在氮气氛围下，将化合物3或化合物3’溶于四氢呋喃中，加入四甲基乙二胺，冷却至-78℃，滴加正丁基锂，然后升至室温搅拌5h，再次降温至-78℃，滴加硼酸三甲酯后又升至室温反应24h，反应完毕后于0℃下加入盐酸溶液并搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，其中化合物3经上述操作得化合物4，化合物3’经上述操作得化合物4’；步骤⑤：将化合物4或化合物4’溶于氯仿冷却至0℃，加入双氧水反应2h，反应完毕后，在0℃下滴入饱和Na2SO3溶液至无气泡产生，分相，干燥有机相，其中化合物4经上述操作得化合物5，化合物4’经上述操作得化合物5’；步骤⑥：将化合物5或化合物5’、K2CO3悬浮于丙酮中，室温下加入碘甲烷后回流反应至原料完全消失，抽滤除去固体，干燥滤液，其中化合物5经上述操作得化合物6，化合物5’经上述操作得化合物6’；步骤⑦：将化合物6或化合物6’溶于1,4-二氧六环中，加入盐酸溶液并加热，待原料完全消失后冷却至室温，稀释后分相，干燥有机相，其中化合物6经上述操作得化合物7，化合物6’经上述操作得化合物7’；步骤⑧：将化合物7或化合物7’溶于二氯甲烷，加入二异丙基乙基胺，冷却至-78℃，滴加三氟甲磺酸酐，搅拌后升至室温，待原料完全消失后淬灭，分相，干燥有机相，其中化合物7经上述操作得化合物8，化合物7’经上述操作得化合物8’；步骤⑨：氮气保护下，将化合物8或化合物8’、1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化镍溶于乙醚，在-10℃下滴加甲基溴化镁溶液，回流反应8h，反应完毕后淬灭，并用乙酸乙酯萃取水相，干燥有机相，其中化合物8经上述操作得化合物9，化合物8’经上述操作得化合物9’；步骤⑩：将化合物9或化合物9’、N-溴代琥珀酰亚胺及偶氮二异丁腈加入圆底烧瓶中，并加入环己烷，加热至80℃，待原料完全消失后冷却至室温，分相，干燥有机相，其中化合物9经上述操作得化合物10、11的混合物，而化合物9’经上述操作得化合物10’；步骤将化合物10’或者化合物10、11的混合物溶于二甲基甲酰胺中，依次加入醋酸钾和四丁基溴化铵，加热至80℃，待原料完全消失后冷却至室温，稀释并分相，干燥有机相...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭其祥，文巍，陈磊，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50