一种选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。以邻甲基苯酚为原料，通过氧化剂和碘/溴化钾得到4‑碘/溴‑2‑甲基苯酚，接着与氯/溴乙酸叔丁酯反应得到(4‑溴/碘‑2‑甲基苯氧基)‑乙酸叔丁基酯，随后进行格氏试剂交换，依次与硫粉和5‑(溴甲基)‑4‑甲基‑2‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑1,3‑噻唑反应得到2‑[2‑甲基‑4‑‑[[[4‑甲基‑2‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑5‑噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯，最后水解得到选择性PPARδ激动剂GW501516。本发明专利技术工艺操作简便，条件温和，原料价廉易得，为该药物的合成放大提供了借鉴。

Preparation of a Selective PPAR Delta Agonist GW501516

The invention discloses a preparation method of a selective PPAR delta agonist GW501516, which belongs to the technical field of pharmaceutical intermediates synthesis. 4_iodine/bromine 2 methphenol was obtained from o-methylphenol as raw material through oxidant and iodine/potassium bromide through oxidant and iodine/potassium iodide/bromide. Then, 4_bromine/ioioiodine_2 methylphenoxyxy)methyl acetacetate tertbutyl ester was obtained by reaction with chlorobrobrobromoacetic tertbutyl ester, 4 brobromine/ioioiodine 2 methylphenoxyphenoxy methyl acetacetate tertbutyl ester, then Griger reagent exchange was carried out, followed by sulfur powder and 5(bromethyl). Thiazole reaction yields 2 [2]. The tert-butyl acetate of methyl 4 [[[4 methyl [2 [4 (trifluoromethyl) phenyl] 5 thiazolyl] methyl] thio] phenoxy] acetate was hydrolyzed and the selective PPARDelta agonist GW501516 was obtained. The method has the advantages of simple operation, mild conditions, low cost and easy availability of raw materials, and provides a reference for the synthesis and enlargement of the drug.

【技术实现步骤摘要】
一种选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法
本专利技术涉及医药中间体的合成，具体涉及选择性PPARδ激动剂GW501516制备方法，属于有机合成

技术介绍
2-(4-((2-(4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)甲基硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸，又称2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸，简称：GW501516，CAS：317318-70-0，分子式：C21H18F3NO3S2。GW501516是一种过氧化物酶体增殖剂激活受体PPARδ激动剂，可明显改善身体机能，它可用相关药物的合成，作为重要中间体受到科学界广泛关注。本产品市场需求量在增大，市场前景良好。目前该产品呈现出越来越多的应用价值，然而该化合物的合成文献报道很少。专利WO2003/106442,2003,A1和WO2006/121223,2006,A1和文献TetrahedronLetters,2005,46,6683-6686报道了采用4-碘-2-甲基苯酚和4-三氟甲基苯乙腈为两个片断原料，分别合成4-羟基-3-甲基苯硫酚和5-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：包括步骤如下：第一步：化合物2的合成将邻甲基苯酚1和溴/碘化钾溶于有机溶剂中，加入氧化剂，在催化剂存在下，得到4-卤-2-甲基苯酚2；第二步：化合物3的合成将4-卤-2-甲基苯酚2溶于有机溶剂中，在无机碱存在下与氯/溴乙酸叔丁酯反应得到(4-溴/碘-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯3；第三步：化合物6的合成将(4-溴/碘-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯3与格氏试剂交换反应，随后加入硫粉，反应生成中间体4；接着与5-(溴甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑5反应得到2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯6；第四步：化合物7(GW501516)的合成将2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯6与水解反应得到2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸7。2.根据权利要求1所述的选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法，其特征在于：所述第一步中，有机溶剂选自叔丁醇、乙腈、甲醇；所述第二步中，有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃或丙酮。3.根据权利要求1所述的选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法，其特征在于：所述第一步中，氧化剂选自单过硫酸氢钾复合盐、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王文辉，何文科，孙俨，李博远，
申请(专利权)人：白银乐天园化学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：甘肃,62