TLR9的新型合成性激动剂制造技术

本发明专利技术涉及TLR9的新型合成性激动剂。本发明专利技术涉及对于调控Toll样受体(TLR)介导的免疫应答有用的合成的化学组合物。具体而言，本发明专利技术涉及产生相异的细胞因子和趋化因子谱的Toll样受体9(TLR9)激动剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对于调控Toll样受体(TLR)介导的免疫应答有用的合成的化学组合物。具体而言，本专利技术涉及产生独特的细胞因子和趋化因子谱(profile)的TTll样受体·9 (TLR9)激动剂。
技术介绍
Toll样受体(TLR)存在于免疫系统的许多细胞上，而且已经显示出牵涉先天性免疫应答(Hornung, V.等(2002) J. Immunol. 168:4531-4537)。在脊椎动物中，这个家族由称作TLRl至TLRll的11种蛋白质组成，已知它们识别来自细菌、真菌、寄生物、和病毒的病原体相关分子样式(molecular patterns) (Poltorak, a.等(1998) Science282:2085-2088;Underhill, D. M.等(1999)Nature401:811-815;Hayashi, F.等(2001)Nature 410:1099-1103;Zhang, D.等(2004)Science 303:1522-1526;Meier, A.等(2003)Cell. Microbiol. 5:561-570; Campos, M. A.等(2001) J. Immunol. 167:416-423;Hoebe, K.等(2003)Nature424:743-748; Lund, J. (2003) J. Exp. Med. 198:513-520;Heil, F.等(2004)Science303:1526-1529;Diebold, S. S.等(2004)Science 303:1529-1531;Hornung, V.等(2004)J.Immunol. 173:5935-5943)。TLR是脊椎动物识别外来分子和对外来分子发动免疫应答的关键手段，而且还提供了联系先天性和适应性免疫应答的手段(Akira，S.等(2001) NatureImmunol. 2:675-680; Medzhitov, R. (2001) Nature Rev. Immunol. 1:135-145)。有些 TLR 位于细胞表面上以检测胞外病原体和对胞外病原体启动应答，而其它TLR位于细胞内以检测胞内病原体和对胞内病原体启动应答。已知TLR9识别细菌DNA中的和合成寡核苷酸中的未甲基化CpG基序(Hemmi，H.等(2000) Nature 408:740-745)。含CpG的硫代磷酸酯寡核苷酸的其它修饰也能影响它们作为经由TLR9之免疫应答的调控物起作用的能力(参见例如Zhao等(1996)Biochem. Pharmacol. 51:173-182;Zhao 等(1996)Biochem Pharmacol. 52:1537-1544;Zhao等(1997)Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 7:495-502;Zhao 等(1999)Bioorg. Med.Chem. Lett. 9: 3453-3458; Zhao 等(2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:1051-1054; Yu, D.等(2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 : 2585-2588 ; Yu, D.等(2001) Bioorg. Med. Chem.Lett. 11:2263-2267;及 Kandimal la, E.等(2001) Bioorg. Med. Chem. 9:807-813)。 天然存在的TLR9激动剂已经显示出产生抗肿瘤活性(例如肿瘤生长和血管发生)，导致有效的抗癌应答(例如抗白血病)(Smith, J. B.和 Wickstrom, Ε· (1998) J. Natl. CancerInst. 90:1146-1154)。另外，TLR9激动剂已经显示出与其它已知的抗肿瘤化合物(例如西妥昔单抗(cetuximab)、伊立替康(irinotecan))协同工作(Vincenzo, D.等(2006) Clin.Cancer Res. 12(2):577-583)。某些TLR9激动剂由含有核心CpR 二核苷酸的3’ -3’连接的DNA结构构成，其中R为经修饰的鸟苷(美国专利号7，276，489)。另外，特定的化学修饰容许制备特定的寡核苷酸类似物，它们对免疫应答产生的相异的调控。具体而言，结构活性相关性研究容许鉴定合成基序(motif)和新的基于DNA的化合物，其产生对免疫应答的特定的调控，而且这些调控与由未甲基化的CpG 二核苷酸所产生的调控是相异的(Kandimalla, E.等(2005) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 102:6925-6930; Kandimalla, E.等(2003) Proc. Nat. Acad. Sci. U S AlOO : 14303-14308 ; Cong, Y.等(2003) BiochemBiophys Res. Commun. 310:1133-1139;Kandimalla, E.等(2003)Biochem.Biophys. Res.Commun. 306:948-953;Kandimalla, E. ^ (2003)Nucleic Acids Res. 31:2393-2400;Yu, D. 等(2003) Bioorg. Med. Chem. 11:459-464; Bhagat, L.等(2003) Biochem. Biophys.Res. Commun. 300:853-861;Yu,D.等(2002)Nucleic Acids Res. 30:4460-4469;Yu, D.等(2002) J. Med. Chem. 45 : 4540-4548 ; Yu, D.等(2002) Biochem. Biophys. Res.Commun. 297:83-90;Kandimalla.E.等(2002)Bioconjug.Chem. 13:966-974;Yu, D.等(2002)Nucleic Acids Res. 30: 1613-16 19 ; Yu, D.等(200 I) Bioorg. Med.Chem. 9:2803-2808; Yu, D.等(2001) Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:2263-2267; Kandimal la, E.等(200 I) Bioorg. Med. Chem. 9 : 807-813 ; Yu, D.等(2000) Bioorg. Med. Chem.Lett. 10:2585-2588;Putta, M.等(2006)Nucleic Acids Res. 34:3231-3238)。专利技术人出人意料地发现，独特地修饰核心CpR 二核苷酸侧翼序列、核苷酸之间的连接或连接寡核苷酸的接头产生新的TLR9激动剂，其在体外和在体内产生相异的细胞因子和趋化因子谱。这种对含CpR的寡核苷酸“定制调节”(custom-tune)细胞因子和趋化因子应答的能力提供以疾病特异性的和甚至患者特异性的方式预防和/或治疗各种疾病状况的能力。如此，需要新的寡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种免疫调控化合物，其选自下组：5’？TCG2TCG2TTU1Y？M？YU1TTG2CTG2CT？5’[5“？SEQ？ID？NO:12？3“？M？3“？SEQ？ID？NO:12？5“];5’？TCG1AACG1TTCoG？Z？GoCTTG1CAAG1CT？5’[5“？SEQ？ID？NO:7？3“？Z？3“？SEQ？ID？NO:7？5“];5’？TCG1AACG1TTCG1？Y？TCTTG1CTGTCTTG1CT？5’[5“？SEQ？ID？NO:18？3“？Y？3“？SEQ？ID？NO:172？5“];5’？TCG1AACG1TTCG1？Y？TCTTG1CTGUCT？5’[5“？SEQ？ID？NO:20？3“？Y？3“？SEQ？ID？NO:171？5“];5’？TCG1AACG1ToTCoG？m？GoCToTG1CAAG1CT？5’[5“？SEQ？ID？NO:34？3“？m？3“？SEQ？ID？NO:？34？5“];5’？TCG1AACG1TTCoG？Y2？GACTTG2CTGAC？5“[5“？SEQ？ID？NO:41？3“？Y2？3“？SEQ？ID？NO:30？5“];5’？TCG1AACG1TTCG1？Y3？TGTTG1CTGTCTTG1CT？5“[5“？SEQ？ID？NO:45？3“？Y3？3“？SEQ？ID？NO:178？5“]；和5“？CAGTCG2TTCAG？Y2？TCTTG1CTGTCT？5“[5“？SEQ？ID？NO:43？Y2？SEQ？ID？NO:17？5“]，其中G1=7？脱氮？dG；G2=AraG；G/G/U=2’？O？甲基核糖核苷酸；o=磷酸二酯连接；m=顺式,反式？1,3,5？环己三醇接头；Y=1,3？丙二醇接头；Y2=1,4？丁二醇接头；Y3=1,5？戊二醇接头；Z=1,3,5？戊三醇接头。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：埃卡姆巴R坎迪马拉，马里卡朱纳雷迪普塔，王大庆，郁东，巴加特拉克施米，苏蒂尔阿格拉沃尔，
申请(专利权)人：艾德拉药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：