一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3,2,1]辛烷盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。以N‑Boc‑吡咯为原料，通过锂试剂拔氢后与多聚甲醛进行羟甲基化反应得到N‑Boc‑2,5‑双(羟甲基)吡咯，随后在铑碳催化剂下氢化得到顺/反混合物，重结晶得到顺式‑N‑Boc‑2,5‑双(羟甲基)吡咯烷，接着加碱与磺酰化试剂后发生环合得到3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁基酯，最后酸性条件下脱Boc保护得到3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。本发明专利技术所采用方法直接有效，产率较高，原料价廉易得，产品纯度高，有利于工业化生产。

A preparation method of 3-oxa-8-aza-bicyclic [3,2,1] octane hydrochloride

The invention discloses a preparation method of 3 oxa 8 aza bicyclic [3.2.1] octane hydrochloride. N Boc_Boc_pyrrole was synthesized from N Boc_Boc_pyrrole as raw material by hydroxmethylation reaction of lithium reagent with polyformaldehyde after hydrogenation of lithium reagent and hydroxmethylation reaction with polyformaldehyde to N Boc_2,5 bis(hydroxymmethyl) pyrrole, then hydrogenated with Nb carbon catalyst to obtain cis/trans mixture, recrystallization to CIS N Boc 2,5_bis(hydroxmethyl) pyrrolidine, recrystallization to CIS N Boc_Boc_2,5_2,5 9. Nitrogen heterocycles and bicycles [3. 2.1] Octane 8 tert-butyl carboxylic acid ester, and finally de-Boc protection under acidic conditions to obtain 3 oxa 8 aza bicyclic [3.2.1] octane hydrochloride. The method adopted by the invention is direct and effective, has high yield, low cost and easy availability of raw materials, high purity of products, and is beneficial to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3,2,1]辛烷盐酸盐的制备方法
本专利技术属于药物中间体合成
，具体涉及一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。
技术介绍
3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐，英文名为3-Oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octanehydrochloride,分子式：C6H12ClNO；CAS：904316-92-3。3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是一种毒性很低且吸收性很好的生物碱。因其结构的特殊性，可以引入不同的基团，从而使其拥有完全不同的性能，是医药方面重要的中间体。如：治疗肥胖的3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮类化合物；治疗饮食失调，体温调节紊乱，睡眠和性功能障碍等症状的5-HT1A拮抗剂；治疗神经退行性疾病的mu-阿片受体拮抗剂；也是治疗白血病、乳腺癌、结肠癌和肺癌等药物重要的中间体。目前该化合物呈现出越来越多的应用价值，在过去的十年中已经报道了3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐合成策略及方法。其中有WO2010/120854,2010,A1和EP2264026,2010,A1等均采用己二酸为原料，依次经过酰氯代、溴代、苄胺环合、水解、还原、脱水环化、氢解脱苄和成盐等八步反应。其反应方程式如下：该方法存在收率较低，顺反式难保证，产物纯化繁琐的缺点。因此有必要开发合适的合成方法,以解决合成操作简便稳定、收率较高、步骤较少及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种操作简便稳定、收率较高、生产成本低，适合工业化生产3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。本专利技术提供3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。其反应方程式如下：本专利技术的技术方案的实现，其特征在于，包括步骤如下:第一步：羟甲基化反应将N-Boc-吡咯溶于有机溶剂中，加入锂化试剂反应，接着加入多聚甲醛，反应得到N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯；第二步：氢化反应将N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯溶于加氢溶剂中，在铑碳催化剂下加氢，得到顺式/反式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷混合物，溶剂重结晶后得到顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷。第三步：环合反应将顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷加入有机溶剂中，加入碱和磺酰化试剂，反应得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯。第四步：脱保护反应将3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯在酸性条件向下反应，重结晶得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，所述锂化试剂选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，所述N-Boc-吡咯、锂化试剂、多聚甲醛的摩尔比例为：1：2.1-2.5：3.0-3.5。进一步地，在上述技术方案中，第二步反应中，所述加氢溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇。进一步地，在上述技术方案中，第二步反应中，铑碳加入量与原料重量比为比为1:0.03-0.05。进一步地，在上述技术方案中，第二步反应中，加氢溶剂反应温度为80-120℃，压力为1.5-2MPa。进一步地，在上述技术方案中，第二步反应中，重结晶溶剂选自异丙醇和正已烷的混合溶剂，其质量比例为1：8-11。进一步地，在上述技术方案中，第三步反应中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺。进一步地，在上述技术方案中，第三步反应中，碱选自吡啶、三乙胺、氢化钠、正丁基锂或叔丁醇钾。进一步地，在上述技术方案中，第三步反应中，磺酰化试剂选自甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯。进一步地，在上述技术方案中，第三步反应中，顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷、碱、磺酰化试剂摩尔比为1：2-2.8：1-1.3。进一步地，在上述技术方案中，第四步反应中，酸选自氯化氢或盐酸，优选氯化氢/乙酸乙酯溶液。进一步地，在上述技术方案中，第四步反应重结晶溶剂选自乙酸乙酯和甲醇混合溶剂，其比例为20：1。专利技术有益效果：本专利技术合成路线直接有效，原料易得，反应条件温和。采用N-Boc吡咯，通过邻位导向实现2,5位双取代反应，接着采用金属Ru/C进行氢化还原，然后再重结晶，获得纯的顺式产品。在关环反应中，通过加入约1当量的磺酰化试剂和2当量碱，可以实现一步反应关环，得到的产品纯度可达99.0％，具备潜在的工艺放大前景。具体实施方式本专利技术以下实施例中所述的室温均值20-25℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、GC、HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。第一步：1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯的合成实施例1氮气保护下，向反应瓶内投入N-Boc-吡咯16.7g(0.1mol)和四氢呋喃150g。降温至-78℃搅拌下，温度控制-78--75℃快速滴加2,2,6,6-四甲基哌啶锂32.3g(2.2eq)溶于四氢呋喃50g的混合溶剂，滴加结束，保温反应0.5h，取样HNMR检测2，5位氢都被取代。分批加入多聚甲醛9.3g(3.1eq)，缓慢升至室温反应8小时，HPLC检测原料＜3.5％，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至不流液，加入正庚烷：甲醇为20：1混合溶剂25g打浆得到1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯18.1g，纯度93.6％，收率80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):5.77(s,2H),4.77(s,2H),4.33(s,4H),1.40(s,9H).实施例2氮气保护下，向反应瓶内投入N-Boc-吡咯16.7g(0.1mol)和2-甲基四氢呋喃150g。降温至-20℃搅拌下，温度控制-20--15℃滴加(1.3M/L)六甲基二硅基氨基锂170mL(2.2eq)剂，滴加结束，保温反应0.5h，取样HNMR检测2，5位氢都被取代。分批加入多聚甲醛9.3g(3.1eq)，缓慢升至室温反应8小时，HPLC检测原料＜2.5％，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至不流液，加入正庚烷：甲醇为20：1混合溶剂25g打浆得到1-叔丁氧基羰基-2,5-双(羟甲基)吡咯19g，纯度94.1％，收率83.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):5.77(s,2H),4.77(s,2H),4.33(s,4H),1.40(s,9H).实施例3氮气保护下，向反应瓶内投入N-Boc-吡咯16.7g(0.1mol)和四氢呋喃150g。降温至-65℃搅拌下，温度控制-65—55℃滴加(2M/L)二异丙基氨基锂溶液105mL(2.2eq)，滴加结束，保温反应0.5h，取样加入D2O淬灭后HNMR检测。分批加入多聚甲醛9.3g(3.1eq)，缓慢升至室温反应8小时，HPLC检测原料＜3.5％，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：第一步：羟甲基化反应将N‑Boc‑吡咯溶于有机溶剂中，加入锂化试剂反应，接着加入多聚甲醛，反应得到N‑Boc‑2,5‑双(羟甲基)吡咯；第二步：氢化反应将N‑Boc‑2,5‑双(羟甲基)吡咯溶于加氢溶剂中，在铑碳催化剂下加氢，得到顺式/反式‑N‑Boc‑2,5‑双(羟甲基)吡咯烷混合物，溶剂重结晶后得到顺式‑N‑Boc‑2,5‑双(羟甲基)吡咯烷；第三步：环合反应将顺式‑N‑Boc‑2,5‑双(羟甲基)吡咯烷加入有机溶剂中，加入碱和磺酰化试剂，反应得到3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁基酯；第四步：脱保护反应将3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁基酯在酸性条件向下反应，重结晶得到‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。

【技术特征摘要】
1.一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：第一步：羟甲基化反应将N-Boc-吡咯溶于有机溶剂中，加入锂化试剂反应，接着加入多聚甲醛，反应得到N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯；第二步：氢化反应将N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯溶于加氢溶剂中，在铑碳催化剂下加氢，得到顺式/反式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷混合物，溶剂重结晶后得到顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷；第三步：环合反应将顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷加入有机溶剂中，加入碱和磺酰化试剂，反应得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯；第四步：脱保护反应将3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯在酸性条件向下反应，重结晶得到-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。2.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步反应中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。3.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步反应中，所述锂化试剂选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂或2,2,6,6-四甲基哌啶锂。4.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步反应中，所述N-Boc-吡咯、锂化试剂与多聚甲醛摩尔为1：2.1-2.5：3.0-3.5。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：王文辉，何文科，孙俨，李博远，
申请(专利权)人：白银乐天园化学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：甘肃,62