一种多西他赛胶束-凝胶的制备和应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及多西他赛胶束‑凝胶的制备，该多西他赛胶束‑凝胶可以显著增强多西他赛的缓释效果。本发明专利技术提供了一种多西他赛胶束‑凝胶，该多西他赛胶束‑凝胶以重量百分含量计包括：多西他赛0.35％‑0.47％，载体F127为64.70％‑68.75％，载体HS15为11.76％‑17.64％，F68为11.76％‑17.64％。先将F127和HS15利用薄膜分散法制备多西他赛载药胶束，提高了药物水溶性，在此基础上，利用F127和F68的温敏性将其制成温敏性凝胶。本发明专利技术的制备方法简单，形成的凝胶制剂呈不规则网状结构，使得胶束可以分布在孔径中，形成药物的储库结构，药物的体外释放与市售制剂相比，有更强的缓释作用。

Preparation and application of a micelles gel of docetaxel

The invention belongs to the field of medicine technology, and specifically relates to the preparation of docetaxel micelles gel. The docetaxel micelles gel can significantly enhance the sustained release effect of docetaxel. The present invention provides a docetaxel micelle gel. The docetaxel micelles gel contains 0.35% docetaxel, 0.47% F127, 64.70% HS15 68.75%, 11.76% carrier 17.64% and 11.76% 11.76% 17.64%. First, F127 and HS15 were used to prepare docetaxel loaded micelles by thin film dispersion. The water solubility of the drug was improved. On the basis of this, the thermosensitive gel was prepared by thermosensitivity of F127 and F68. The preparation method of the invention is simple, and the gel preparation is irregular network structure, so that the micelle can be distributed in the pore size, and form the storehouse structure of the medicine. The in vitro release of the drug has stronger sustained-release effect compared with the commercial preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种多西他赛胶束-凝胶的制备和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及多西他赛胶束-凝胶的制备，该多西他赛胶束-凝胶可以显著增强多西他赛的缓释效果。
技术介绍
多西他赛(docataxel)化学名:2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR′,βS′),11α,12α,12aα,12bα)-β-(1,1-二甲基乙氧基羰基)氨基-α-羰基苯丙酸12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸五烯并(3,4)苯并(1,2-b)氧杂丁环-9-基酯(结构式如下)，分子式：C43H53NO14，分子量:807.88。多西他赛为白色或类白色结晶粉末。几乎不溶于水，可溶于无水乙醇，易溶于二氯甲烷。多西他赛临床主要用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，对头颈部癌、小细胞肺癌；对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。多西他赛不溶于水，是典型的低溶解性、高渗透性BCSⅡ类化合物，因此提高药物的水中溶解度是提高生物利用度的关键。多西他赛市售制剂是一种注射剂，使用吐温-80作为增溶剂，但是，吐温-80可引起超敏、骨髓抑制、体液潴留和指甲毒性等不良反应。F127和HS15是两亲性聚合物片段，达到临界胶束浓度后，可以在水溶液中聚合成核-壳结构，中间的疏水性空间可以将疏水性药物多西他赛包载在其中，增加药物的水溶性，但是仅通过这种包载的方式提高药物的水溶性，通过静脉注射的方式给药，依然存在药物全身分布导致全身正常器官受到损害的可能。然而，利用物理靶向的方式将药物聚集在肿瘤部位，可以在很大程度上降低药物的毒副反应。F127在一定的浓度范围内可以形成温度敏感性凝胶，F68可以调节凝胶的转变温度，其胶凝温度随着F127浓度的增大而降低，F68相反。利用凝胶的这种温度敏感性，采用瘤内注射的给药方式，使得凝胶可以在给药部位迅速胶凝成流动性很差的凝胶状态，从而在给药部位形成药物的储库，实现药物在肿瘤部位的缓控制释放，延长药物与肿瘤组织的接触时间，增强药物的抗肿瘤效果，同时可以减少药物在全身正常组织内的分布，降低毒副反应，减少对人体正常组织的伤害。但是，F127和F68形成的凝胶对脂溶性药物的载药量很低，所以需要通过一定的方法先提高脂溶性药物的水溶性，从而增加药物的浓度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备工艺简单、药物载药量高、并能显著提高多西他赛水溶性和延长药物释放时间的载药胶束-凝胶剂型。本专利技术是通过如下方案实现的：本专利技术提供了一种多西他赛胶束-凝胶，所述的胶束-凝胶包含多西他赛和载体，所述的载体包含F127、HS15和F68，此外，还可加入其它药物活性成分，与多西他赛一起被载入凝胶载体中，如d-alpha-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)等具有P-糖蛋白抑制效应的增敏剂。本专利技术提供了一种多西他赛胶束-凝胶，该多西他赛胶束-凝胶以重量百分含量计包括：多西他赛0.35％-0.47％，载体F127为64.70％-68.75％，载体HS15为11.76％-17.64％，F68为11.76％-17.64％。载体(F127，HS15和F68的总和)与多西他赛的重量比例为750-900:3，优选比例为800-850:3。本专利技术通过如下方法制备：先将F127和HS15利用薄膜分散法制备多西他赛载药胶束，提高了药物水溶性，在此基础上，利用F127和F68的温敏性将其制成温敏性凝胶，通过包封率EE％和载药量DL％，凝胶的相变温度以及药物的缓释作用来评价药物剂型。具体地，(1)将多西他赛与F127、HS15溶于无水乙醇，经薄膜分散法制得载药胶束。(2)将F127和F68加入上述溶液中，经磁力搅拌和溶胀，得到均一澄清的溶液，即为凝胶。步骤(1)中，所述的多西他赛胶束，F127与HS15的重量比例为1:0.5-3，优选为1:2-3。当F127与HS15的重量比例为1:0.5-3时，EE％可达80％以上；进一步地，当F127与HS15的重量比例为1:2-3时，EE％不仅可达80％以上，且其制剂稳定性较好，在第三天的EE％可以维持在70％以上。步骤(1)中，载体(F127与HS15的总和)与多西他赛的重量比例为200:1.5-4，优选为200:3-4。步骤(2)中，F127与F68的重量比例为10:1-4。优选为10:3-4。F127和F68在胶束溶液中的浓度分别是19％-21％(w/v)和2％-8％(w/v)，优选浓度为20％-21％(w/v)和4％-6％(w/v)。F127与F68的浓度比例为10:2-3。本专利技术的制备方法简单，形成的凝胶制剂呈不规则网状结构，使得胶束可以分布在孔径中，形成药物的储库结构，药物的体外释放与市售制剂相比，有更强的缓释作用。附图说明图1为实施例12中凝胶的扫描电镜图；图2为实施例7和12的体外释放曲线(n＝3)。(-■-)为多西他赛注射液；(-●-)多西他赛胶束；多西他赛胶束-凝胶。具体实施方式以下实施例进一步描述本专利技术的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。实施例1-8为步骤(1)多西他赛胶束中不同用量的F127和HS15不同组合条件下的EE％：实施例1：实施例2：实施例3：实施例4：实施例5：实施例6：实施例7：实施例8：如上结果中，实施例1中单用F127时，EE％较低；实施例2中单用HS15时，虽然EE％可以达到要求，但是由于HS15粘度较大，单一组分时成膜性较差，因此，本专利技术优选两种载体组合使用。实施例9：制备工艺：称取多西他赛6mg，溶于10ml无水乙醇，称取F127和HS15各100mg和300mg，溶于5ml无水乙醇，40℃搅拌均匀至澄清后，加入多西他赛药物无水乙醇溶液，搅拌混合均匀，转移置茄型瓶中40℃真空条件下旋蒸除去有机溶剂，在瓶壁上形成一层均匀薄膜。加入5ml去离子水振摇使薄膜脱落，超声使薄膜溶解完全，室温水化30min，加入20％的F127和0％的F68，搅拌至颗粒完全溶解，置4℃溶胀放置24h后称均一澄清溶液即得。实施例10：制备工艺如实施例9实施例11：制备工艺如实施例9实施例12：制备工艺如实施例9实施例13：制备工艺如实施例9实施例14：实施例7和9-13的体外释放移取1mL多西他赛胶束和多西他赛胶束-凝胶(约1.0mg的多西他赛)于透析袋中，两端口束紧，置于75mL的含有0.5％SDS的pH6.8的磷酸盐缓冲液中，在100rpm·min-1、37℃的恒温振荡器中进行体外释放实验。于0.25,0.5,1,2,4,6,8,12,24,48,72,96,120h取样2mL并补充释放介质2mL，然后样品经0.22μm的微孔滤膜过滤，取续滤液经HPLC分析。本专利技术制备的凝胶制剂体外释放结果显示在6h，12h，24h，48h，72h和120h内药物累计释放量可达6％，10％，20％，35％，44％和56％。实施例10-13都能满足此缓释条件，在此基础上，进一步考察缓释凝胶的相变温度，各实施例不仅可以达到较优的缓释效果，且其凝胶制剂的相变温度接近本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多西他赛胶束‑凝胶，其特征在于：所述的多西他赛胶束‑凝胶包含多西他赛和载体，所述的载体包含F127、HS15和F68。

【技术特征摘要】
1.一种多西他赛胶束-凝胶，其特征在于：所述的多西他赛胶束-凝胶包含多西他赛和载体，所述的载体包含F127、HS15和F68。2.如权利要求1所述的多西他赛胶束-凝胶，其特征在于：所述的多西他赛胶束-凝胶以重量百分含量计去包括：多西他赛0.35％-0.47％，载体F127为64.70％-68.75％，载体HS15为11.76％-17.64％，F68为11.76％-17.64％。3.如权利要求1或2所述的多西他赛胶束-凝胶，其特征在于：F127，HS15和F68的总和与多西他赛的重量比例为750-900:3，优选比例为800-850:3。4.如权利要求1-3任何一项所述的多西他赛胶束-凝胶，其特征在于：还可以加入d-alpha-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯类具有P-糖蛋白抑制效应的增敏剂，与多西他赛一起被载入凝胶载体中。5.如权利要求1多西他赛胶束-凝胶的制备方法，其特征在于，(1)将多西他赛与F127、HS15溶于无...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐梦，牟艳华，殷莉莉，张鹏，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21