一种紫草素温敏性水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种紫草素温敏性无菌水凝胶及其制备方法和应用，属于药剂学技术领域。所述水凝胶载体未使用交联剂，避免了交联剂对人体的伤害。制备方法简单，实验条件温和，不需要特殊设备，投资成本低，且所用试剂均为常规试剂，便于工业化实施，对环境友好。将本发明专利技术用于阴道给药时，具有给药方便、剂量易控、分布均匀、给药时间长等优点；用于烧伤皮肤或炎性、破损皮肤或黏膜表面时，具有对创面刺激小、易铺展、分布均匀、给药方便、剂量准确等优点。其不仅可通过负载主药和相应药用辅料起到保湿修复、消毒杀菌及治疗功效，同时能在病区表面形成一层保护膜，实现对病患部位的无菌保持及创伤保护。

A shikonin thermosensitive hydrogel and its preparation method and Application

The invention discloses a shikonin temperature-sensitive aseptic hydrogel, a preparation method and application thereof, belonging to the technical field of pharmaceutics. The hydrogel carrier does not use cross-linking agent, which avoids the harm of cross-linking agent to human body. The preparation method is simple, the experimental conditions are mild, the special equipment is not needed, the investment cost is low, and the reagents used are all conventional reagents, which are convenient for industrial implementation and environmentally friendly. When the invention is applied to vaginal administration, it has the advantages of convenient administration, easy dosage control, uniform distribution, long administration time, etc. When applied to burn skin or inflammatory, damaged skin or mucosal surface, it has the advantages of small irritation to wound surface, easy spreading, uniform distribution, convenient administration and accurate dosage. It can not only be used for moisturizing, repairing, disinfecting, sterilizing and treating, but also form a protective film on the surface of the ward to achieve aseptic maintenance and wound protection.

【技术实现步骤摘要】
一种紫草素温敏性水凝胶及其制备方法和应用
本专利技术属于药剂学
，涉及一种紫草素温敏性无菌水凝胶及其制备方法和应用。
技术介绍
紫草素(Shikonin，5,8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基戊-3-烯基]萘-1,4-二酮，C16H16O5)是从天然植物紫草中提取的萘醌类化合物，具有抗炎、抗氧化、免疫调节、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、降血糖、保肝等多种药理活性。其临床应用广泛，常被作为肝胆疾病辅助用药用于急、慢性肝炎的治疗，除此之外，还被用于治疗单疱病毒性角膜炎、皮炎、湿疹、阴道炎、子宫颈炎、扁平疣、银屑病、烧伤和促进伤口愈合等。现如今紫草素常见的制剂形式主要为注射制剂、口服制剂、搽剂、油剂、乳膏剂、栓剂、喷雾剂、凝胶剂、泡腾剂、膜剂等。其中，将紫草素用于阴道给药时常将其制成普通传统凝胶剂、泡腾剂、栓剂等，均有不足之处，例如普通传统凝胶剂给药剂量不准确，泡腾剂生产工艺复杂、成本高、包装要求严格，栓剂溶解速度慢、用药不均匀、基质熔融后易连同药物一起流失，并且三者均有给药不方便的缺点。将紫草素用于破损/炎性/烧伤皮肤或黏膜的治疗时，常将其制成喷雾剂、膜剂，前者的不足之处在于其在用药部位滞留时间短，而后者载药量小。针对以上现有制剂的缺点，需要考虑使用新剂型作为紫草素新的用药方式以实现更好的治疗效果。温敏性水凝胶(thermo-sensitivehydrogels,TSH)是一种安全价廉、生物相容性良好且可降解的环境敏感水凝胶，现已被广泛应用于直肠给药、经皮给药、阴道给药等。区别于普通传统水凝胶制剂，TSH可对环境温度的改变产生响应，即在低温环境下为流动性良好的液体，方便给药、剂量易控，给药后在用药部位达到胶凝温度后，体系的状态可逆性地转变为凝胶态，均匀分布黏附于用药部位，成为药物的缓释储库，延长药物作用时间，增强局部治疗效果，并且可减少由于全身用药而引起的毒副作用。目前，生命科学领域最常用的温敏材料主要为泊洛沙姆，它是一类聚氧乙烯(PEO)-聚氧丙烯醚(PPO)的嵌段共聚物，在水中可以形成以聚氧丙烯为内核、聚氧乙烯为外壳的球状胶束，随着温度的升高，达到胶凝温度时，这些胶束间可相互缠绕堆砌形成凝胶。在泊洛沙姆类高聚物中，对泊洛沙姆407(P407)的研究最为深入，但是由于低浓度的P407的相变温度不敏锐，而高浓度的P407的相变温度低，因此限制了其的使用范围。
技术实现思路
为了克服上述现有制剂的缺点，本专利技术的目的在于提供一种紫草素温敏性无菌水凝胶及其制备方法和应用。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：本专利技术公开了一种紫草素温敏性无菌水凝胶，所述紫草素温敏性无菌水凝胶中包括：a)主药，包括紫草素、乙酰紫草素、去氧紫草素、异丁基紫草素、β-β-二甲基丙烯酰紫草素、β-羟基异戊酰紫草素、α-甲基-正-丁酰紫草素、3,4-二甲基戊烯-3-酰基紫草素等中药活性成分；b)温敏性材料，包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；c)溶剂，为生理盐水或人体环境模拟液。优选地，还包括药剂学上可接受的药用辅料，包括黏度调节剂、防腐剂、表面活性剂、助悬剂、抗氧剂、稳定剂和保湿剂中的一种或几种。优选地，所述药用主药的含量为≤10％(w/v)。优选地，在该紫草素温敏性水凝胶中，泊洛沙姆407含量为15％～25％(w/v)，泊洛沙姆188含量为0.1％～5％(w/v)。优选地，人体环境模拟液为人工唾液、人工泪液、人工鼻黏液或人工阴道液。优选地，所述紫草素温敏性水凝胶的胶凝温度在20～40℃之间。优选地，所述紫草素温敏性水凝胶在成胶前具有适宜的黏度以保证流动性，通过喷雾在用药部位迅速形成一层均匀的、厚度为0.01～0.10cm的凝胶层。本专利技术还公开了上述紫草素温敏性无菌水凝胶的制备方法，包括以下步骤：1)将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188在4℃下置于生理盐水或人体环境模拟液中静置至溶胀，然后加入主药，充分混合均匀，灭菌处理，得到温敏性无菌水凝胶溶液；2)将温敏性无菌水凝胶溶液在无菌条件下灌封于喷雾器具中，储存备用。本专利技术还公开了上述紫草素温敏性无菌水凝胶喷雾在制备治疗破损/炎性/烧伤皮肤或黏膜的保湿修复、无菌保持、创伤保护、消毒杀菌及抗炎的药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供了一种紫草素温敏性无菌水凝胶，使用方便、剂量准确、制备简单、生产成本低、对创面刺激小、易铺展、载药量大、分布均匀且能维持药物长时间的缓慢释放以保证药效，此外，将紫草素温敏性水凝胶溶液以喷雾形式用于破损/炎性/烧伤皮肤或黏膜的治疗时，在病区表面迅速胶凝的水凝胶能够形成一层保护膜，为病患部位提供无菌保持及创伤保护。本专利技术所述温敏性水凝胶载体未使用交联剂，避免了交联剂对人体的伤害。制备方法简单，实验条件温和，不需要特殊设备，投资成本低，且所用试剂均为常规试剂，便于工业化实施，对环境友好。将本专利技术用于阴道给药时，具有给药方便、剂量易控、分布均匀、给药时间长等优点；用于烧伤皮肤或炎性、破损皮肤或黏膜表面时，具有对创面刺激小、易铺展、分布均匀、给药方便、剂量准确等优点。其不仅可通过负载主药和相应药用辅料起到保湿修复、消毒杀菌及治疗功效，同时能在病区表面形成一层保护膜，实现对病患部位的无菌保持及创伤保护。附图说明图1为空白温敏性水凝胶和紫草素温敏性水凝胶的流动与胶凝状态；其中，(a)空白温敏性水凝胶流动状态；(b)空白温敏性水凝胶胶凝状态；(c)紫草素温敏性水凝胶流动状态；(d)紫草素温敏性水凝胶胶凝状态；图2为紫草素温敏性水凝胶放置一周后的形态；图3为HPLC法绘制标准曲线时不同浓度的紫草素对照品溶液；其中，(a)0.2μg/mL；(b)2.0μg/mL；(c)4.0μg/mL；(d)6.0μg/mL；(e)8.0μg/mL；(f)10.0μg/mL；(g)12.0μg/mL；图4为HPLC法紫草素标准曲线；图5为无膜溶出法(不振荡)紫草素温敏性水凝胶累积溶蚀曲线(n＝3)；其中，(a)紫草素温敏性水凝胶8h内溶蚀曲线；(b)紫草素温敏性水凝胶24h内溶蚀曲线；图6为无膜溶出法(不振荡)紫草素温敏性水凝胶累积释放曲线(n＝3)；图7为无膜溶出法(振荡)紫草素温敏性水凝胶累积释放曲线(n＝3)；图8为放射性白色念珠菌型阴道炎大鼠模型构建过程中接种白色念珠菌7d后各组大鼠阴道口生理状态；其中，(a)B组白色念珠菌型阴道炎组；(b)、(c)C组放射性白色念珠菌型阴道炎组；图9为放射性白色念珠菌型阴道炎大鼠模型构建过程中接种白色念珠菌3d后阴道灌洗液菌落计数；其中，(a)正常对照组：放射剂量0Gy，不接种白色念珠菌；(b)白色念珠菌型阴道炎组：放射剂量0Gy，接种白色念珠菌；(c)放射性白色念珠菌型阴道炎组：放射剂量24Gy，接种白色念珠菌；图10为灌洗液培养阳性的菌落镜检结果；图11为各组大鼠给药期间阴道灌洗液菌落计数结果(n＝6)，*P＜0.05。具体实施方式为了使本
的人员更好地理解本专利技术方案，下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种紫草素温敏性无菌水凝胶，其特征在于，所述紫草素温敏性无菌水凝胶中包括：a)药用主药，包括紫草素、乙酰紫草素、去氧紫草素、异丁基紫草素、β‑β‑二甲基丙烯酰紫草素、β‑羟基异戊酰紫草素、α‑甲基‑正‑丁酰紫草素和3,4‑二甲基戊烯‑3‑酰基紫草素中的一种或几种；b)温敏性材料，包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；c)溶剂，为生理盐水或人体环境模拟液。

【技术特征摘要】
1.一种紫草素温敏性无菌水凝胶，其特征在于，所述紫草素温敏性无菌水凝胶中包括：a)药用主药，包括紫草素、乙酰紫草素、去氧紫草素、异丁基紫草素、β-β-二甲基丙烯酰紫草素、β-羟基异戊酰紫草素、α-甲基-正-丁酰紫草素和3,4-二甲基戊烯-3-酰基紫草素中的一种或几种；b)温敏性材料，包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；c)溶剂，为生理盐水或人体环境模拟液。2.根据权利要求1所述的紫草素温敏性无菌水凝胶，其特征在于，还包括药剂学上可接受的药用辅料，包括黏度调节剂、防腐剂、表面活性剂、助悬剂、抗氧剂、稳定剂和保湿剂中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的紫草素温敏性无菌水凝胶，其特征在于，所述药用主药的含量为≤10％(w/v)。4.根据权利要求1所述的紫草素温敏性无菌水凝胶，其特征在于，在该紫草素温敏性无菌水凝胶中，泊洛沙姆407含量为15％～25％(w/v)，泊洛沙姆188含量为0.1％～5％(w/v)。5.根据权利要求1所述的紫草素温敏性无菌水...

【专利技术属性】
技术研发人员：张继业，莫菲，张沛沛，马佳，杨广德，林蓉，杨显伟，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61